A Study for Brainstem c-Fos Protein Expression during Bechterew Compensation in Rats

Lee, Jae Hoon; Kim, Min Sun; Hwang, Oh Sung

Original Article

Anatomy and physiology

Korean Journal of Audiology 1999;3(1):63-70.

A Study for Brainstem c-Fos Protein Expression during Bechterew Compensation in Rats

Jae Hoon Lee¹, Min Sun Kim², Oh Sung Hwang²

¹Departmemt of Otolaryngology, Kunsan Medical Center, Kunsan
²Department of Physiology, Wonkang Medical School, Iksan, Korea

흰쥐에서 Bechterew 보상 과정중 뇌간의 c-Fos 단백질 발현에 관한 연구

이재훈^¹^, 김민선^²^, 황오성^²

^¹군산의료원 이비인후과
^²원광대학교 의과대학 생리학교실

Abstract

The present study was aimed to investigate the temporospatial changes of c-Fos protein expression in medial vestibular nucleus (MVN), inferior vstibular nucleus (IVN), prepositus hypoglossal nucleus (PRH), and inferior olivary nucleus (ION) during Bechterew compensation, a gradual disappearance of vestibular dysfunctions after second labyrinthectomy (LX) in subjects receiving unilateral LX previously. Sprague-Dawley rats were given the second right LX 50-60 days after the first left labyrinthectomy to induce Bechterew compensation. Beat number of spontaneous nystagmus was 23.7±3.2/10sec 4 hrs after the second LX, which was decreased progressively in the course of Bechterew compensation and disappeared 48 hrs after the second LX. c-Fos (＋) neurons were observed in the bilateral MVN 2 hrs after the second LX. However c-Fos expression was not symmetrical, which showed continuous induction in ipsilateral MVN (iMVN), whereas less expression in contralateral MVN (cMVN). Significant increase of c-Fos neurons was observed in cIVN but not in iIVN c-Fos expression in PRH and ION was the same pattern as in ULX spatially and temporally. These results suggest that temporal change of c-Fos expression in the brain stem represent generation of new synaptic plasticity during Bechterew compensation in rats.

Keywords: c-Fos protein expression;Medial vestibular nucleus;Inferior vestibular nucleus;Bechterew compensation;New synaptic plasticity

서론 일측 전정기관 손상에 의하여 나타나는 오심, 구토, 현기증, 자발안진 및 두부편위와 같은 전정증상의 발생기전은 전기생리학적 관점으로 고찰할 때 일측 전정기관의 파괴에 의한 양측 전정신경핵 뉴론 활동성의 불균형 때문으로 알려져 있다.1) 전정증상의 보상작용은 양측 전정신경핵에서 비대칭인 활동성이 대칭성을 회복함으로써 이루어지는 것으로 손상측 전정신경핵의 감소된 뉴론활동성은 반대측 전정신경핵으로부터 교차신경로(commissural connection)를 통한 탈억제,2) 경부의 구심성 신호를 포함한 말초의 체성감각,3) 그리고 전정신경핵 자체의 내적 특성의 변화 등이 관여하는 것으로 사료되고 있다.1) 뿐만 아니라 소뇌의 억제성 신호가 정상측 전정신경핵의 증가된 뉴론활동성을 감소시키고 양측 전정신경핵에서 흥분성의 재균형과 함께 전정신경핵에서 시냅스의 구조적 변화가 관찰된다.5) 이와 더불어 콜린성 신경전달 물질 및 GABA성 신경전달물질계에 대한 약물반응의 변화가 장기간 나타남으로써6) 전정기관의 보상작용은 손상측 전정신경핵과 관련된 구심성 신경과의 새로운 시냅스 형성, 기존 시냅스의 기능변화 및 수용체의 기능적, 구조적 변화가 동반됨을 시사한다. 따라서 전정기능의 보상작용은 중추신경계 손상 후 신경가소성에 대한 실험적 모델 중의 하나로 인식되고 있다.1) 한편 전정기관에서 관찰되는 Bechterew 보상작용은 신경가소성의 새로운 연구모델이 될 수 있다. Bechterew 보상작용은 일측 전정기관 손상으로 전정증상이 소실된 후에 반대측 전정기관을 손상하면 마치 처음 손상된 전정기능은 정상이나 이차적으로 손상된 전정기관의 기능상실에 의한 것처럼 증상이 나타난다.7) 즉 일차적으로 일측 전정기관이 손상되면 속상이 반대측을 향한 자발안진과 손상측을 향한 두위편위 및 회전운동이 동반된다. 이러한 증상이 소실된 후 반대측의 정상 전정기관을 손상하면 자발안진, 두위편위, 회전운동 등의 방향이 일차 전정기관 손상과는 반대방향으로 출현하고, 이는 일차 손상에 의한 보상작용보다는 빠른 시일내에 회복되며, 이를 Bechterew 보상작용이라 한다. Bechterew의 보상작용은 양측 전정수용체로부터 구심성신호가 차단됨을 고려할 때 전정신경핵과 교차신경로가 중요한 역할을 할 것으로 가정하고 있다.8) 중추신경계 뉴론에서 c-Fos 단백질은 다양한 흥분적 자극에 의하여 20분 이내에 발현되기 시작하여 24시간 이상 지속되므로 myc, jun, krox 등과 함께 일명 immediate-early gene protein이라 하고 세포내 대사활동성의 변화를 측정하는 표지자로 널리 이용되고 있다.9) 전정기관에서 이석기관의 회전자극, 전정기관의 전기자극 및 일측 전정기관 손상에 의하여 전정신경핵과 중요한 시냅스를 형성하면서 전정신경핵의 활동성에 영향을 미치는 prepositus hypoglossi 핵(PRH), inferior olivary 핵(ION) 등의 뇌간신경핵에서 c-Fos 단백질의 발현이 보고되었다.10) 특히 일측 전정기관 손상 후 일어나는 전정보상과정에 양측 전정신경핵에서 c-Fos 단백질의 발현양상 및 양적변화가 차이가 있다는 증거가 제시되었다.11) 이 연구는 Bechterew 보상작용의 기전을 추구하기 위하여 Bechterew 보상과정 동안 MVN, IVN, PRH, ION 등의 뇌간 신경핵에서 신경활동성의 표지자로 널리 이용되는 c-Fos 단백질의 발현과정을 시일의 경과에 따라 관찰하였다. 연구방법 실험동물 건강하고 성숙한 체중 250∼300g의 Sprague-Dawley계 흰쥐 10두를 암수 구별 없이 사용하였으며, 특히 전정기능이 정상인 동물을 사용하기 위하여 정현파 회전자극기를 이용하여 전정안구반사를 측정한 후 정상 동물을 선택하였다. 실험동물은 일측 전정기관 파괴 50∼60일 후 반대측 전정기관을 파괴하여 Bechterew 보상과정을 관찰하였다. 전정기관의 손상 Chloral hydrate(100 mg/kg) 복강내 주입으로 마취하여 고정대상에 앙와위로 고정한 후 경부의 전측면을 절개하여 측두골 수포를 노출시키고 내이에 접근하여 수술현미경하에서 원형창을 중심으로 전정기관의 팽대부를 파괴한 후 흡입펌프로 전정신경의 말단부를 흡입하였다. 전정기관의 파괴여부는 안구위치의 변화와 마취에서 깨어났을 때 자발안진, 두부편위, 사지근의 수축에 의한 자세부조화 등의 증상출현으로 확인하였다. 수술 후 감염을 방지할 목적으로 항생제 크림을 도포하고 치과용 세멘트를 중이에 채웠으며, ampicillin(20 mg/kg)을 3일간 근주하였고 정상 동물과 같은 조건에서 사육하였다. 한편 제 1 차 전정기관손상때는 좌측 전정기관을 파괴하였으며 50∼60일 후 2차 전정기관 손상때는 우측 전정기관을 파괴하였다. 자발안진의 기록 우측 전정기관 손상에 의하여 출현하는 자발안진을 측정하기 위하여 zoom lens가 부착된 video camera로 안구운동을 기록하였다. 실험오차를 최소화하기 위하여 한 동물의 안구운동을 2명의 관찰자가 3회 이상 관찰하여 10초 동안 자발안진의 평균값을 산출하였다. 면역조직화학검사 실험동물을 urethane(1 g/kg)으로 마취 후 pH 7.4 의 phosphate buffered saline(PBS) 용액으로 심장을 관류하여 혈액을 제거하였으며, 다시 4% paraformaldehyde로 관류시킨 후 뇌를 분리하였다. 분리된 뇌는 4% paraformaldehyde에서 3시간 동안 실온에서 고정한 후 30% sucrose에서 2일 이상 방치하였다. Cryostat(Leica, Germany)를 이용하여 40 μm의 두께로 조직절편을 만들어서 slide glass에 부착 후 6% H2O2 용액에서 30분 동안 진탕하고, 그 후 pH 7.4의 PBS 용액으로 3회 이상 세척하고 0.3% Triton-X 100 으로 30분간 진탕한 후 PBS로 3회 이상 세척하였다. 그후 blocking agent(normal goat serum)를 실온에서 30분간 처리한 일차항체(c-Fos, Oncogene Sci. 1：150)를 4℃에서 하룻밤 동안 반응시킨 후 2시간 동안 실온에서 진탕시키고 PBS로 세척하였다. 그후 이차항체인 biotinylated anti-rabbit & anti-mouse immunoglobulin(Dako, Denmark)을 실온에서 40분간 처리하여 PBS로 세척하고, streptavidin peroxidase(Vector ABC kit)를 20분간 처리하여 PBS로 세척한 뒤 chromogen인 0.05% diaminobenzidine으로 발색하였다. 증류수로 1시간 동안 세척한 후 광학현미경하에서 진갈색의 c-Fos 양성 세포를 관찰하였고 화상자동분석시스템(Image-Pro Plus, USA)을 이용하여 MVN, IVN, PRH, ION에서 c-Fos 양성 세포의 수를 측정하였다. 통계분석 컴퓨터 통계프로그램인 Statview 4.0(Abacus Concepts Inc.)을 이용하였으며, 실험결과는 평균±표준편차로 나타내었고 통계검정은 t-test로 실시하였다. p 값이 0.05 미만인 경우에만 통계적으로 유의성이 있는 것으로 간주하였다. 연구결과 좌측 전정기관 손상 후 50∼60일 경과한 실험동물은 안정시 자발안진이 출현하지 않았고 두부편위 및 자세부조화도 관찰되지 않았다. 이러한 동물에서 우측 전정기관을 손상시키면(제 2 차 손상) 손상측 안구는 하방으로, 정상측 안구는 상방으로 편위되었다. 마취에서 회복된 후 전정기관 손상 2시간에 안구편위와 동시에 두부는 우측으로 편위되었고, 우측 사지는 굴전, 좌측은 신전된 상태로 자세부조화를 동반하여 직립 및 보행이 불가능하고, 우측으로 신체가 계속적인 회전운동을 보였으며(Fig. 1), 속상은 좌측을, 서상은 우측을 향하는 자발안진이 출현하였다. 자세부조화는 손상 후 6시간 이상 지속되었으나 이후 빠른 회복을 보여 24시간 후 자세부조화가 소실되었다. 제 2 차 전정기관 손상 4시간 후 자발안진의 출현빈도는 23.7±3.2 beats/10sec(Mean±SD)였고, 시간이 경과함에 따라 감소되어 손상 6시간 후 22.9±2.7 beats/10sec이었으며, 12시간과 24시간 후에는 각각 15.6±2.4, 8.7±1.8 beats/10sec이였다. 그리고 48시간에는 안진이 거의 소실되었다(Fig. 2). 좌측 전정기관 손상 후 50∼60일이 경과한 동물에서 안정시 MVN, IVN, PRH, ION 등의 뇌간 신경핵에서 c-Fos 단백질의 발현이 거의 관찰되지 않았다. 한편 제 2 차 전정기관 손상 후 즉, 우측 전정기관 손상 2시간 후에 MVN, IVN, PRH, ION 등의 신경핵 뿐만 아니라 rostroventrolateral reticular nucleus, solitary nucleus, medial reticular nucleus 등의 뇌간 신경핵에서도 c-Fos 단백질의 발현이 관찰되었다. 그러나 MVN, IVN, PRH, ION을 제외한 기타 뇌간신경핵에서 c-Fos 단백질의 발현이 시간이 경과하면서 거의 관찰되지 않거나 일부 실험동물에서만 관찰되어 c-Fos 단백질의 발현은 불규칙적이었다. 따라서 이 실험에서 화상분석시스템을 이용한 c-Fos 양성 세포의 측정은 MVN, IVN, PRH, ION에 국한하였다. Bechterw 보상과정 동안 MVN에서 c-Fos 양성세포의 발현은 손상 2시간째에 제 2 차 손상측 즉, 우측 MVN과 제 1 차 손상측 즉, 좌측 MVN에서 각각 45.5±10.3, 55.1±9.5로 제 1 차 손상측에서 약간 증가하였다(Fig. 3, 4). 이후 시간이 경과되면서 c-Fos 단백질 발현은 양측 MVN에서 점차 감소함과 동시에 제1차 손상측 신경핵에서 더욱 감소되어 손상 24시간 후에 제 2 차 손상측에서 33.2±6, 제 1 차 손상측에서 5.8±3.5 였으며 제 1 차 손상측에서 c-Fos 단백질의 발현이 거의 일어나지 않아 양측 신경핵 사이에서 유의한 차이가 있었다(p<0.05). 손상 48시간 후에 제 2 차 손상측에서 17.3±4로 c-Fos 단백질의 발현이 지속되었으나 제 1 차 손상측에서 단백질의 발현이 손상전의 발현수준으로 감소되어 양측 MVN 사이에 c-Fos 단백질 발현의 불균형이 관찰되었다(p<0.05)(Fig. 4). IVN에서 c-Fos 양성 세포의 발현은 전정기관 손상 2시간째에 제 2 차 손상측 IVN과 제 1 차 손상측 IVN에서 각각 28.5±7.3, 5.1±2.5로 손상측에서 유의하게 증가하였다(p< 0.05)(Fig. 3, 4). 제 1 차 손상측에서 손상 24시간 후 c-Fos 양성 세포가 최대로 관찰되었으며 48시간 이상 지속되었으나 반대측 IVN에서 c-Fos 단백질의 발현이 미약하였다(Fig. 4). PRH에서는 손상 2시간 후 양측 신경핵에서 c-Fos 단백질의 발현이 증가되었고 특히 정상측 신경핵에서 발현이 증가하여 양측 신경핵사이에 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 전정기관 손상 6시간 이후에 제 2 차 손상측 신경핵에서 c-Fos 양성세포가 최대로 관찰되었으며 48시간까지도 지속으로 관찰되었다. 그러나 제 1 차 손상측 신경핵에서 전정기관손상 6시간 이후부터 거의 발현되지 않아 양측 신경핵사이에 c-Fos 발현에 유의한 차이가 있었다(p<0.01)(Fig. 4). ION에서는 제 2 차 전정기관 손상 2시간 후 제 1 차 손상측 신경핵에서 c-Fos 양성 세포가 25.2±5.3이었고 이후 시간이 경과하면서 점차 감소되어 48시간 이후에 거의 관찰되지 않았다. 한편 제 2 차 손상측 신경핵에서 손상 후 2시간째에 c-Fos 단백질이 약간 발현되었으나 이후에는 거의 관찰되지 않았다(Fig. 4). 고찰 본 실험에서 일측 전정기관 손상 50∼60일 후 반대측 전정기관에 손상을 가했을 때 출현한 자발안진, 두부편위 및 몸통의 회전방향은 모두 일차 손상 때와는 반대방향으로 출현하였다. 그러나 자발안진이 전정기관 손상 48시간 후에 소실되었는데, 제 1 차 전정기관의 손상 후 출현한 자발안진과 비교하여 빠르게 소실되었다. 이러한 실험결과는 Bechterew 보상작용을 관찰한 연구에서 정적 증상들이 빨리 소실되었다는 실험결과와 일치하였다.7) 본 연구결과를 살펴볼 때 Bechterw 보상과정 동안 MVN에서 c-Fos 양성세포의 발현변화는 손상 2시간째에 제 2 차 손상측과 제 1 차 손상측에서 모두 발현되었으며 제 1 차 손상측에서 약간 증가한 다음 6시간 이후부터 제 1 차 손상측이 더욱 감소되었다. 손상 후 24시간에 제 2 차 손상측에서는 c-Fos 단백질이 지속적으로 관찰되었으나 제 1 차 손상측에서는 거의 발현되지 않았으며 손상 48시간까지 이러한 현상이 지속되었다. 이러한 연구결과를 다른 연구자들의 보고와 비교할 때 10) Bechterew 보상과정 동안 c-Fos 단백질의 발현양상은 일측 전정기관손상 후 MVN에서 c-Fos 단백질의 발현양상과 비교하여 손상 후 2시간을 제외하고는 비슷한 공간적, 시간적 발현과정을 보였다. 일측 전정기관만 손상된 흰쥐에서 손상 후 2시간째에 양측 MVN에서 c-Fos 단백질의 발현이 증가하였으며 특히 정상측 신경핵에서 매우 많은 c-Fos 양성 세포가 관찰된다고 보고되었으나 이 실험에서는 제 1 차 손상측에서의 유의한 증가가 관찰되지 않았다. 일측 전정기관만 손상된 동물은 손상측 전정기관으로부터 전정신경핵에 전달되는 구심성 신호가 소실되지만 정상측 전정신경핵은 정상 말초 수용체로부터 많은 양의 구심성 신호가 전달된다고 한다.1) 그러나 일측 전정기관이 손상된 후 반대측 전정기관을 손상시킬 때 제 2 차 전정기관 손상측의 반대측인 전정신경핵에는 이미 말초 전정기관으로부터 구심성 신호가 차단된 상태이다. 따라서 Bechterew 보상과정 동안의 제 1 차 손상측 전정신경핵은 말초 전정기관으로부터 구심성 신호가 없기 때문에 과량의 c-Fos 단백질이 발현되지 못했을 것으로 사료되며 이는 일측 전정기관만 손상된 직후 정상측 말초 전정기관으로부터 1,000,000 spike/sec 이상의 구심성 자발흥분이 전달됨으로써 정상측 전정신경핵에서 많은 량의 c-Fos 단백질이 발현된다는 Kim 등12)의 주장을 뒷받침할 수 있을 것이다. 한편 일측 전전정기관 손상 후 전정증상들이 완전히 회복된 실험동물에서 회전자극에 의해 정상적인 전정안구반사가 출현하고 선형가속에 의해 전정척수반사가 재출현하는 것은13) 정상측 말초전정기관의 흥분 신호가 정상측 전정신경핵 뿐만 아니라 손상측 전정신경핵의 흥분성도 조절함을 의미한다. 말초 전정기관의 흥분성 신호에 의한 손상측 전정신경핵 활동성의 조절에는 양측 전정신경핵 사이에 존재하는 교차신경로의 역할이 중요한 것으로 알려져 있다.8) 제 1 차 전정기관 손상 후 전정보상작용에 의하여 양측 전정신경핵 뉴론활동성이 균형을 이룬 상태에서 반대측 전정기관을 손상시키면 제 2 차 손상측 전정기관으로부터 구심성신호가 소실됨으로 제 2 차 손상측 전정신경핵의 흥분성은 감소되고 이에 따라 교차신경로의 탈억제에 의하여 제 1 차 손상측 전정신경핵의 뉴론활동성이 증가하게 되어 양측 전정신경핵사이에 뉴론활동성의 불균형이 초래되어 전정증상의 재출현이 나타날 것으로 사료된다. Bechterew 보상과정 동안 전정기관 손상 2시간 후 제 1 차 손상측 MVN에서 c-Fos 양성세포의 발현은 교차신경로의 탈억제에 의한 흥분성의 증가에 기인한다고 할 수 있다. 그리고 6시간 이후 제 1 차 손상측 MVN에서 c-Fos 양성 세포의 발현이 많이 감소하였는데 이것은 교차신경로의 탈억제에 의한 양측 뉴론활동성의 불균형을 감소시키기 위한 새로운 신경가소성이 형성되고 있음을 가정할 수 있다. 한편 Bechterew 보상과정 동안 IVN에서 c-Fos 양성 세포 분포는 제 2 차 손상측 신경핵에서 많이 발현되었으나 제 1 차 손상측 신경핵에서 발현이 미약하여 MVN과 비교하면 다른 양상을 보였다. 이러한 발현양상은 일측 전정기관 손상 후 전정보상과정 동안 IVN에서 관찰된 발현양상과 유사하였는데10) MVN과의 발현양상의 차이는 IVN이 MVN 보다 교차신경로가 덜 발달되어 있고 소뇌 Purkinje 뉴론의 축삭과의 시냅스 형성이 적다는 해부학적 차이에 기인하는 것으로 사료된다.14)15) 그리고 PRH, ION에서 Bechterew 전정보상 동안 c-Fos 양성세포의 시간적, 공간적 발현양상은 일측 전정기관 손상 후 이들 신경핵에서 c-Fos 양성 세포의 발현양상과 매우 유사하였다. 따라서 이상의 실험결과는 뇌간신경핵에서 c-Fos 양성 세포의 발현이 시간의 경과에 따라 변화하는 것은 Bechterew 보상과정동안 새로운 신경가소성이 형성됨을 시사한다. 결론 흰쥐에서 Bechterew 보상작용의 기전을 규명하기 위하여 전정기관 손상 후 뇌간신경핵인 MVN, IVN, PRH, ION 등에서 c-Fos 단백질의 발현과정을 시일의 경과에 따라 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1) Bechterew 보상과정동안 전정기관 손상 4시간 후 자발안진의 출현빈도는 23.7±3.2 beats/10sec이었으며, 시간이 경과함에 따라 감소되어 48시간 후 자발안진이 소실되었다. 2) Bechterew 보상과정동안 MVN에서 c-Fos 양성세포의 발현양상은 손상 2시간에서 제 2 차 손상측과 제 1 차 손상측에서 모두 발현되었으며 제 1 차 손상측에서 약간 증가하였다. 6시간 이후부터 제 2 차 손상측에서는 지속적으로 관찰되었으나 제 1 차 손상측에서는 출현하지 않았으며 이러한 현상은 손상 48시간 이후까지 지속되었다. 3) Bechterew 보상과정동안 IVN에서 c-Fos 양성세포 분포양상은 제 2 차 손상측 신경핵에서 많이 발현되었으나 제 1 차 손상측 신경핵에서는 미약하여 MVN과 비교하면 다른 양상을 보였다. 그리고 PRH, ION에서 c-Fos 양성세포의 발현양상은 시간적, 공간적으로 일측 전정기관 손상과 매우 유사하였다. 이상의 실험결과 뇌간신경핵에서 c-Fos 양성 세포의 발현이 시간의 경과에 따라 변화하는 것은 Bechterew 보상과정동안 새로운 신경가소성이 형성됨을 시사한다.
REFERENCES
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