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Phamacology
Korean Journal of Audiology 1997;1(2):131-135.
Changes of Platinum Concentration in Inner Ear after Intraperitoneal Injection of Cisplatin in Guinea Pigs
Jong Woo Chung1, Chong Sun Kim2
1Department of Otolaryngology, Asan Medical Center, College of Medicine, University of Ulsan, Seoul
2Department of Otolaryngology, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea
복강내 투여한 Cisplatin의 내이내의 농도의 변화
정종우1, 김종선2
1울산대학교 의과대학 서울중앙병원 이비인후과학교실
2서울대학교 의과대학 이비인후과학교실
Abstract

Cisplatin is used as a potent anti-neoplastic drug, but it also has a ototoxic, nephrotoxic and neurotoxic effects. The ototoxic effects shows individual difference and the cause of this difference can be explained by the different concentration of cisplatin in inner ear or other physiological condition. However, the concentration of cisplatin in inner ear is not widely studied and it is unclear whether cisplatin can be accumulated in inner ear or not. In this study, authors aimed to know the concentration of platinum compound in inner ear after intraperitoneal injection of cisplatin in Guinea pigs. Cisplatin (8 mg/kg) was injected intraperitoneally in guinea pigs. On the 1st, 2nd, 3rd, 4th, 5th, 7th and 8th day, hearing threshold was measured by electrocochleography and the tissue fluids from blood, cerebrospinal fluid (CSF) and perilymph were collected. Total platinum amount was measured in the tissue fluids by atomic absorption method. Hearing threshold increased until 4th day after cisplatin injection and reached a plateau. Total platinum amounts of perilymph and CSF remained stable though the platinum amount of blood decreased as time passed. On the 8th day, platinum amount was significantly greater in perilymph than in other specimen. From this study, author inferred that cisplatin ototoxicity may be due to the slow excretion of cisplatin in inner ear. 

Keywords: Cisplatin ototoxicity;Atomic absorption;Perilymph;Platinum;Electrocochleography.
서론 이독성이라는 것은 어떤 약제나 화학물질에 의해 청신경, 와우, 전정기관 등의 손상이 생겨서 청력과 평형기능의 소실을 가져오는 것을 의미한다. 여러 가지의 약제들이 이독성 난청을 초래할 수 있으며, 가역적인 경도의 손상에서부터 비가역적인 전농에 이르기까지 다양한 임상형태를 나타낸다. 이러한 약제를 지속적으로 사용할 수밖에 없을 때 이독성 난청은 더욱 심각한 문제로 대두된다. Cisplatin은 여러 악성종양의 치료에 쓰이는 항암제로서 DNA에 비가역적으로 반응하여 구아닌기의 나선가닥들 사이에서 상호연결을 형성하여 세포의 파괴를 가져오는 약물이다. 그러나 항암효과이외에 이독성, 신독성 및 중추신경계독성 등의 부작용을 가지고 있다. 사람에게서 cisplatin 투여에 따른 이독성은 13∼81%로 보고되고 있다.1-3) Cisplatin에 의한 내이의 독성은 개인간에 차이가 크며, 이러한 차이는 내이 조직에 분포하는 cisplatin의 농도의 차이인지 또는 생리적인 다른 요인들에 의한 것인지 아직 확실하게 밝혀져 있지 않다. 또한 정맥 또는 복강내 주사를 통한 cisplatin이 혈액내, 외림프 등에 얼마나 많이 분포하는가에 대해서도 아직 확실한 결론이 없는 상태이다. Miettinen 등4)은 와우의 혈류량 감소가 cisplatin에 의한 난청에 특별한 영향을 미치지 않는 것을 관찰하여 와우 외측벽의 혈관을 통한 cisplatin의 침투 가능성이 적다고 하였다. 그러므로 cisplatin 투여 후 이 약제의 혈관내의 농도보다는 내이 외림프액 내의 농도가 직접적으로 이독성을 나타내는데 중요할 것이다. Cisplatin이 뇌척수액에 얼마나 분포하는가에 관한 연구는 Stewart 등,5) Armand 등6)과 DeGregorio 등7)이 뇌종양을 가진 환자에서 원자흡광 분석방법 또는 방사선 분사성 분광법(X-ray dispersive spectrometry) 등으로 연구한 바가 있으며, 외림프액에서는 Laurell 등8)이 후칼럼유도(postcolumn derivatization) 방법을 이용한 액체색층분석법을 통하여 cisplatin의 농도를 측정한 바가 있다. 이들은 cisplatin 투여 후 90분까지의 농도를 연속적으로 측정하여 와우내에 cisplatin이 축적되지 않는다고 하였으나, 시간의 경과에 따른 이들 농도의 변화를 더 추적해 볼 필요가 있다. 본 연구에서는 기니픽에게 전신투여한 cisplatin의 백금이 혈액, 뇌척수액, 내이 외림프액에 시간경과에 따라 어떤 농도로 분포하는지를 관찰하여 백금화합물이 와우내에서 어떻게 존재하고 있는지를 파악하고자 한다. 연구재료 및 방법 연구재료 흰색 기니픽을 sodium pentobarbital(50 mg/kg) 복강내 주사를 통하여 마취시킨 후 생리식염수에 녹인 cisplatin을 8 mg/kg의 농도로 복강내 투여하였다. 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8일째에 각각 3마리씩 마취하여 전기와우도를 측정하였고, 정원창으로부터 외림프를 채취하고, 혈액과 뇌척수액도 같이 채취하였다. 채취된 검체는 0.2% 질산에 넣어 보관하였다. 각각 심장천자를 통하여 2 ml의 혈액을 얻었고, 동물의 후두와쪽으로 접근하여 경막을 열고 100 μl의 뇌척수액을 채취하였다. 동물의 측두골을 후외방에서 접근하여 측두골을 열고 정원창을 노출시킨 후 Hamilton 주사기를 이용하여 한쪽 와우에서 5 μl씩 총 10 μl의 외림프액을 채취하였다. 대조군은 위의 방법으로 마취시킨 후 생리식염수를 복강내 투여한 후 각각 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8일째에 전기와우도를 측정하고 검체를 채취하였다. 총 백금양의 측정 검체와 0.2% 질산을 1:2로 섞은 후 자가시료채취기를 이용하여 10 μl를 채취하여 분석하였다. 분석기기로는 원자흡광분석 광도계(4100 ZL, Perkin Elmer, USA)를 이용하여 총 백금의 양을 측정하였다. 사용한 램프는 백금체강 음극램프이었고 graphite 튜브법을 이용하여 원자화하였으며, 배경치의 교정은 Zeeman 교정법을 이용하였다. 전체 시스템의 조정 및 자료는 개인용 컴퓨터에서 Gem software를 이용하여 분석하였다. 연구결과 Cisplatin 투여 전 대조군의 전기와우도검사의 평균역치는 15 dB였고, 생리식염수를 복강내 투여한 군에서 투여 8일째에 평균 20 dB의 청력역치를 보였다. Cisplatin 투여군에서는 투여 후 1일째는 평균 25 dB, 2일째는 45 dB, 3일째는 72 dB, 4일째는 73 dB, 5일째는 80 dB, 7일째는 78 dB였다(Figs. 1 and2). Cisplatin 투여 후 혈액내의 총 백금의 농도는 1일째 52.7(ug/ml)±21.0, 2일째 214.8±50.9였고, 뇌척수액에서의 농도는 각각 9.6±10.1, 66.8±35.1, 외림프액에서의 농도는 각각 27.8±19.3, 76.3±29.8이었다. Cisplatin 복강내 주사 후 시간의 변화에 따른 총 백금의 농도는 혈액, 외림프, 뇌척수액 모두 2일째에 가장 높은 수치를 보였고 점점 감소하였는데, 혈액에서는 3일째 74.8±15.2, 4일째 76.8±18.7, 5일째 38.9±7.6, 7일째 68.0±13.9, 8일째 50.0±3.9로 감소하였고, 외림프액에서는 각각 12.9±10.5, 46.0±22.1, 15.3±18.1, 46.9±22.3, 44.9±31.5였으며, 뇌척수액에서는 41.4±22.6, 51.5±19.7, 26.7±14.0, 20.5±15.0, 71.5±25.1로 외림프와 뇌척수액에서는 투여 후 8일째까지 커다란 변화없이 유지되는 소견을 보였으며 외림프액에서는 투여 후 8일째에 다른 조직에서보다 통계적으로 유의하게 증가되어 있었다(Fig. 3). 뇌척수액과 외림프액에서의 cisplatin 농도를 혈액의 cisplatin 농도의 비율로 구하여 보았을 때 약물투여 후 8일째 급격히 증가하였다(Fig. 4). 고찰 Cisplatin 투여에 의하여 청력역치가 증가하는 것은 여러 연구자들에 의하여 이미 밝혀져 있으나 cisplatin의 투여량, 투여방법 등에 따라 많은 차이를 보인다. 본 연구에서는 한번만 투여한 후에 시간의 경과에 따른 청력역치의 변화를 관찰하였는데, 투여 후 4일까지는 청력역치가 증가하다가 그 이후에는 고평부를 나타내었다. 이는 cisplatin 투여 후 4일이내에 내이의 손상이 모두 일어남을 의미하며 cisplatin 투여시 조기에 난청여부를 확인하는 것이 필요할 것이다. 또한 8일까지의 관찰이므로 나중에 청력이 회복될 가능성을 배제할 수는 없으나 cisplatin에 의한 내이의 손상은 비가역적인 현상으로 생각할 수 있다. Laurell 등8)은 기니픽에 cisplatin을 12.5 mg/kg의 농도로 정맥주사한 후 혈액, 뇌척수액, 외림프액에 분포하는 cisplatin의 농도를 측정하여 뇌척수액과 외림프액에서의 농도가 유사함을 보았고, 또한 시간이 흐름에 따라 혈액내의 농도에 대한 비율이 변화가 없음을 관찰하여 cisplatin이 내이에 축적되지는 않는다고 결론지었다. 본 연구에서도 뇌척수액과 외림프액에 분포하는 cisplatin의 농도는 커다란 차이를 보이지 않아서 Laurell 등의 결과와 같았으나, 시간이 흐름에 따라 혈액에서는 총백금양이 감소하였으나 외림프액에서는 감소하지 않고 남아있는 소견을 보여서 외림프에서는 백금의 배출이 늦어져서 이독성이 생기는 것으로 생각할 수 있다. Juhn 등9)은 혈액-뇌척수액 장벽(blood-CSF barrier)과 혈액-외림프액 장벽(blood-perilymph barrier) 사이에는 형태적인 차이가 있다고 하여 여기를 통과하는 cisplatin의 양의 차이를 생각할 수 있다. 그러나 본 연구에서 투여 후 8일째를 제외하고는 뇌척수액과 외림프액에서 백금의 농도가 큰 차이를 보이지 않았다. 이는 백금이 이들 장벽을 쉽게 통과할 수 있기 때문에 비슷한 농도를 유지한다고 볼 수 있으며, 또한 와우도수관(cochlear aqueduct)을 통한 뇌척수액과 외림프액 사이의 백금의 이동가능성도 완전히 배제할 수는 없다. 본 연구에서는 원자흡광분석 방법으로 cisplatin내의 백금을 정량한 것으로 cisplatin의 원물질과 대사물질을 모두 포함한 백금의 총농도를 측정하였다. Cisplatin의 대사물질들은 서로 다른 세포독성을 가지므로 총 백금의 양을 측정하는 것보다는 cisplatin 만을 측정하는 것이 더 정확한 방법이며, 또한 외림프액에 존재하는 cisplatin의 농도가 곧 감각세포에 작용하는 cisplatin 이라고 직접적으로 말하기는 어렵다. 그러나 Saito 등10)은 cisplatin의 대사물질들도 또한 외유모세포의 손상을 가져온다고 보고하였고, cisplatin 이독성이 지연성으로 나타나는 이유는 아마도 cisplatin이 체내에서 독성대사물질로 변하는데 걸리는 시간때문일 것이라고 하였다. 그러므로 본 연구의 결과에서 총 백금의 농도가 시간이 지남에 따라 외림프액에서 시간이 흐름에 따라 배출되어 농도가 감소하지 않고 어느정도 남아있는 것은 cisplatin, 또는 그 대사물질이 내이에서 배출이 늦어져 독성을 나타낼 수 있음을 의미하며, 비록 5일 이후에 청력의 변화를 관찰할 수는 없었으나, 유모세포 또는 와우의 다른 부위의 회복에 치명적인 영향을 미칠 것으로 생각된다.
REFERENCES
1) Piel IJ, Meyer D, Perlia CP, Wolfe VI. Effects of cis-diamminedichloroplatinum (NSC-19875) on hearing function in man. Canc Chemother Rep 1974;58:871-5. 2) Boheim K, Bichler E. Cisplatin-induced ototoxicity: Audiometric findings and experimental cochlear pathology. Arch Otorhinolaryngol 1985;242:1-6. 3) Laurall G, Jungnelius U. High-dose cisplatin treatment: Hearing loss and plasma concentration. Laryngoscope 1990;100:724-34. 4) Miettinen S, Laurell G, Andersson A, Jahansson R, Laurikainen E. Blood flow-independent accumulation of cisplatin in the guinea pig cochlea. Acta Otolaryngol (Stockh) 1997;117:55-60. 5) Stewart DJ, Leavens M, Maor M, Fenu L, Luna M, Bonura J, et al. Human central nervous system distribution of cis-diamminedichloroplatinum and use as a radiosensitizer in malignant brain tumors. Cancer Res 1982;42(6):2474-9. 6) Armand JP, Macquet JP, LeRoy AF. Cerebrospinal fluid-platinum kinetics of cisplatin in man. Cancer Treat Rep 1983;67:1035-7. 7) DeGregorio MW, King OY, Holleran WM, Wilbur BJ, Cadman EC, Deisseroth AB, et al. Ultrafiltrate and total platinum in plasma and cerebrospinal fluid in a patient with neuroblastoma. Cancer Treat Rep 1985;69(12):1441-2. 8) Laurell G, Andersson A, Engstrom B, Ehrsson H. Distribution of cisplatin in perilymph and cerebrospinal fluid after intravenous administration in the guinea pig. Cancer Chemother Pharmacol 1995;36:83-6. 9) Juhn SK, Rybak LP, Prado S. Nature of blood-labyrinth barrier in experimental condition. Ann Otol 1981;90:135-41. 10) Saito T, Zhang ZJ, Yamada T, Yamamoto T, Shibamori Y, Saito H. Similar pharmacokinetics and differential ototoxicity after administration with cisplatin and transplatin in guinea pigs. Acta Otolaryngol (Stockh) 1997;117:61-5.
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