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Auditory and vestibular disorders
Korean Journal of Audiology 2008;12(3):189-194.
Treatment of Otorrhea due to Methicillin-Resistant Staphylococcal Infection in Chronic Otitis Media: Comparison between Staphylococcus Aureus and Coagulase-Negative Staphylococci
Byung-Guk Kim, So-Young Park, Min Kyo Jung, Chang-Hyun Yun, Seung-Ho Choi, Min-Ah Han, Jeong-Hoon Oh
Department of Otolaryngology-Head Neck Surgery, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
만성 중이염 환자의 이루에서 동정된 Staphylococcus Auerus와Coagulase-Negative Staphylococci 에서 Methicillin 내성여부에 따른 치료경과의 비교
김병국, 박소영, 정민교, 윤창현, 최승호, 한민아, 오정훈
가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
Abstract

Background and Objectives
The incidence of methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci (MRCNS) has been increased in the otorrhea of the patients with chronic suppurative otitis media. In the past, coagulase-negative Staphylococci (CNS) have not been considered as a major pathogenic bacteria because of the relatively lower virulence than in methicillin-resistant Staphylococcus auerus (MRSA). The aim of this study is to compare the incidence, duration of otorrhea and the result of treatment between S. aureus and CNS according to methicillin resistance. 



Materials and Methods
The records of 357 patients with chronic suppurative otitis media who were treated for the otorrhea were retrospectively reviewed. 



Results
The most commonly identified organisms were S. aureus (43.7%), CNS (19.6%) and Pseudomonas aeruginosa (10.3%), respectively. Organisms showing methicllin-resistance comprised 51.8% in S. aureus and 62.8% in CNS. The duration of otorrhea before and after the identification of the organism were significantly increased in MRCNS compared with MSSA and MSCNS, although the duration before the identification showed a significant difference between MRSA and MRCNS. The recurrence of otorrhea within 3 months was most frequent in MRSA. 



Conclusions
MRCNS infection may cause intractable otorrhea in chronic suppurative otitis media which is comparable with MRSA infection. Korean J Audiol 2008;12:189-194

Keywords: Staphylococcus;Methicillin resistance;Chronic otitis media.

Address for correspondence : Jeong-Hoon Oh, MD Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 620-56 Jeonnong 2-dong, Dongdaemun-gu, Seoul 130-709, Korea
Tel : +82-2-958-2449, Fax : +82-2-959-5375, E-mail : ojhent@catholic.ac.kr


서     론

이루가 동반된 만성 중이염 환자에서 활동성 이루를 조절하기 위해서는 감염균을 동정하여 적절한 항생제를 선택하여야 한다. 중이염 환자에서 동정되는 세균의 종류 및 항생제에 대한 감수성은 지속적으로 변화하고 있으며, 그에 따라 경험적인 약물의 선택 역시 조금씩 달라지고 있다. 만성 중이염 환자의 이루에서 가장 흔히 동정되는 균주의 하나인 포도상구균은 쉽게 내성을 획득하는 형질을 가지고 있고, methicillin에 대해 내성을 보이는 경우 다른 대부분의 항생제에 대해서도 내성을 보이게 되기 때문에 적절한 치료약제의 선택이 매우 어려운 문제가 있다.1,2) 그동안 포도상구균의 대표적 균주인 Staphylococcus aureus(S. aureus)의 항생제 내성에 대해서는 비교적 많은 연구가 진행되어 왔으나, coagulase-negative Staphylococci(CNS)는 피부나 비강 등에서 발견되는 정상 세균총의 하나로서 S. aureus에 비해 병원성이 약하다고 알려져 있기 때문에 이로 인한 감염의 결과와 예후에 대해서는 많이 알려져 있지 않다.3,4) 하지만 의료 환경이 점차 복잡해지면서 면역력이 저하되어 있는 환자들에서 의료 기구들을 통한 기회 감염의 원인으로 CNS가 자주 발견되고, 만성 중이염 환자의 이루에서 CNS, 특히 methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci(MRCNS)의 빈도가 증가하면서, 면역학적으로는 정상인 환자들에서도 노출된 중이 점막 등의 경로를 통해 기회감염의 가능성이 높아질 수 있다는 사실이 문제시 될 수 있다. 
이에 저자들은 Staphylococci에 의해 활동성 이루를 보이는 만성 화농성 중이염 환자들을 대상으로 MRSA 및 MRCNS의 발생빈도와, methicillin 내성여부에 따른 치료 전후 이루의 지속기간 및 치료방법, 3개월 이내 이루의 재발률을 비교함으로써 만성 중이염 환자에서 MRCNS의 임상적 의의에 대하여 분석해 보기로 하였다. 

대상 및 방법

2004년 3월부터 2006년 12월까지 만성 중이염에 동반된 이루로 인해 이비인후과 외래를 방문하여 세균배양검사를 실시한 환자 357명의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 검사상 포도상구균이 동정된 226명의 환자들을 S. aureus와 CNS의 두 군으로 나누어 이들의 oxacillin에 대한 내성여부를 조사하였으며, 각 군에서 균이 동정되기 전까지 이루의 지속기간과 치료를 시작한 후 이루가 멈출 때까지의 기간, 치료방법(경구 항생제, vancomycin의 국소 및 정주투여) 및 치료 후 3개월 내 이루의 재발여부 등을 각각 비교하였다. 
이루의 채취는 환자의 첫 방문시에 시행하였으며 현미경 시야에서 외이도를 깨끗이 청소한 후 소독된 이경으로 외이도와의 접촉을 방지하면서 멸균된 면봉으로 분비물을 채취하였다. 채취한 분비물은 혈액 배양 배지에 접종하여 36
에서 48시간 배양한 후 군락의 형태, 용혈현상, 침전, 성질 등을 관찰하여 Staphylococci를 분류하고, 동정된 Staphylococci는 coagulase test를 시행하여 응집반응에 양성을 보이면 MicroScan WalkAway(Dade, West Sacramento, CA) 기기를 이용하여 S. aureus로 동정하고 항생제 감수성검사를 시행하였다. 
항생제 감수성 검사는 동일한 기기를 사용하였으며, penicillin, oxacillin, cefazolin, gentamicin, ciprofloxacin, erythromycin, clindamycin, vancomycin, teicoplanin, trimethoprim/sulfamethoxazole에 대한 감수성을 확인하였다. 배양검사를 시행한 후의 치료에 있어서, 세균배양검사 결과를 얻을 때까지 cephalosporin계열의 항생제를 우선 경구 투여하였으며 항생제 감수성 결과에 따라 oxacillin resistance가 있는 경우 경구 항생제를 trimethoprim/sulfamethoxazole로 교체하여 투여하였고, 경구 항생제 이외에도 일부에서 냉장 보관한 vancomycin 500 mg vial에 5 cc 주사용 증류수를 혼합하여 0.5 cc씩 2.0×1.0 cm size의 거즈에 묻혀 소독된 외이도에 국소 점적을 매일 시행하였다. 4주간의 외래치료에도 불구하고 심한 이루가 지속되는 경우에는 입원한 상태에서 vancomycin 500 mg vial을 200 mL 주사용 5% 포도당 용액에 혼합하여 매일 vancomycin 1.0 g씩을 주사하였다.
전신 또는 국소 항생제 요법을 시행한 환자들을 대상으로 이경검사를 통해 이루의 지속여부를 관찰하여 이루가 더이상 관찰되지 않을 때까지를 치료기간으로 하였으며, 두 군에서 methicillin에 대한 내성여부에 따른 각 항목의 빈도 및 평균치들의 통계학적 유의성을 비교하였다. 통계적인 분석은 SPSS를 이용한 Chi-square 검정 및 독립 t-검정을 이용하였다.

결     과

총 357명의 환자들에서 검출된 포도상구균은 S. aureus가 156예(43.7%), CNS가 70예(19.6%)로서 전체 배양검사 결과의 63.3%를 차지하였으며, 기타 다른 종류의 세균은 123예(34.4%)가 검출되었고 그 중 가장 흔히 배양된 균은 Pseudomonas aerusinosa로서 37예(10.3%)에서 검출되었다. 2.2%인 8예에서는 배양검사에서 균이 동정되지 않았다. 동정된 CNS들 중 각각의 균주는 Staphylococcus epidermidis 34예(15.0%), Staphylococcus capitis 15예(6.6%), Staphylococcus haemolyticus 6예(2.7%), Staphylococcus warneri 5예(2.2%) 등이었으며, 기타 CNS는 10예(4.4%)에서 동정되었다(Fig. 1). 
S. aureus와 CNS군에서 oxacillin 내성여부를 비교해 보았을 때, S. aureus는 80예(51.3%)가 oxacillin 내성을 보인 반면, CNS는 44예(62.8%)에서 oxacillin 내성을 보였지만 이들 간에 내성의 발현 비율은 유의한 차이를 보이지 않았다(Fig. 2). 
포도상구균을 oxacillin 내성여부로 나누었을 때 내성여부에 따라 치료 전후 모두에서 이루의 지속기간에 유의한 차이가 있었고(p<0.05), S. aureus와 CNS 군에서 oxacillin에 대한 내성여부에 따른 분류를 하였을 때, 내원 전 이 루의 지속기간과(Fig. 3) 치료시작 이후 이루의 지속기간(Fig. 4)에서 MRSA와 MRCNS 모두 MSSA와 MSCNS에 비해 유의하게 오래 지속되는 소견을 보였다(p<0.05). 특히 MRCNS는 내원 전 이루의 지속기간은 MRSA에 비해서 짧았지만 MSSA와 MSCNS에 비해 유의하게 오래 지속된 소견을 보였으며(Fig. 3), 치료시작 이후 이루의 지속기간은 MRSA와 유의한 차이를 보이지 않음으로써 두 군간에 비슷한 치료기간이 소요됨을 나타내었다(p>0.05) (Fig. 4). 검출된 균주에 따른 치료방법의 비교에 있어서는 oxacillin에 대해 감수성을 보이는 경우 최초 선택된 항생제만으로 모두 치료가 되었지만, MRSA에서는 trimethoprim/sulfamethoxazole의 경구투여로 치료한 경우가 가장 많았으며, 7예에서는 입원하에 vancomycin의 정맥투여를 필요로 하였다. 
MRCNS에서는 경구 항생제의 교체투여 없이 최초 항생제의 투여로 이루가 조절된 경우가 가장 많았으나 입원하여 vancomycin을 정맥투여한 경우도 4예가 있었다(Table 1). 이루가 멈춘 후 3개월 이내에 재발한 경우는 MRSA에서 가장 많이 발생하였고 이는 MSSA보다는 유의하게 많았지만, MSCNS나 MRCNS에 비해 유의한 차이는 보이지 않았다(p>0.05)(Table 1).

고     찰

Coagulase-negative Staphylococci(CNS)는 사람의 피부, 비강 그리고 구강 안에 상주하는 세균으로써 Staphylococcus aureus보다 병원성이 적은 것으로 알려져 있다.2) 과거 CNS 감염은 면역력이 저하되어 있는 환자에서 의료기구를 통한 기회 감염만이 문제되는 경우가 많았었지만,3) 최근 외래진료를 자주 받게 되는 만성 중이염 환자에서의 빈도가 증가하고 있다는 사실은 무엇보다 의료인 및 의료기구를 통해 감염이 전파될 수 있다는 점이 중요한 문제로 대두될 수 있기 때문에, 세균감염에 대한 물리적 방어기전이 파괴된 만성 중이염 환자에서의 MRCNS 감염은 치료와 예후에 있어서 MRSA에 비견하는 주의를 기울여야 한다.
국내에서 만성 중이염이 있는 환자를 대상으로 시행한 세균학적 고찰은 많이 있어 왔으며, 매우 흔히 동정되는 세균으로 알려진 포도상구균에서 methicillin 내성의 비율은 꾸준히 증가되고 있는 것으로 보고되고 있다. 1970년대에 만성 중이염의 이루에서 동정된 포도상구균은 모두 methicillin에 감수성이 있는 것으로 보고되었으며,5) 1979년에는 92.3%의 Staphylococci가 methicillin에 감수성이 있다고 보고되었다.6) 
   이후 MRSA의 빈도는 지속적으로 증가하여 최근의 연구에서 Lee 등은 26.4%의 높은 MRSA 검출률을 보고하였지만,1) 2000년 이후를 연도별로 비교해 보았을때 최근 수년간 MRSA의 검출률은 점차적으로 감소하는 추세를 보인다 하였으며 이는 의료인의 개인위생에 대한 인식 증가와 균주 확산 방지 노력의 증가가 원인으로 작용하였으리라고 설명하였다. 하지만 CNS 내에서 MR-CNS의 비율은 아직 감소 추세를 보이고 있지 않은 것으로 보여지며, 본 연구에서처럼 S. aureus보다 CNS에서 methicillin 내성을 보이는 비율이 오히려 높은 것으로 조사되는 경우도 있다. 국내 연구에서 보고되는 CNS의 비율은 1997년도에 S. epidermidis가 약 5.1%의 빈도를 보인 것으로 보고된 이후,7) 2004년에는 전체 원인균의 15.5%를 차지한 CNS 중에서 MRCNS 비율이 24%를 보인 반면,2) 2006년의 다른 연구에서는 13.4%의 비율을 보인 CNS 중 MRCNS의 비율이 57.7%에 이르는 것으로 보고되었다.8) 
2007년에 발표된 다기관 연구에서 CNS는 만성 중이염 원인균의 11.8%를 차지하여 Pseudomonas S. aueus에 이어 세 번째로 높은 빈도를 보였으며,9) 이 연구에서 2001년부터 2005년까지의 연도별 변화를 보았을 때 CNS의 비율이 11.6%에서 13.0%로 조금씩 증가되고 있는 양상을 보였고 이 중 절반 이상(57.8%)이 MRCNS인 것으로 보고되었다. 가장 최근의 2008년도 연구에서 Lee 등은 17.7%의 CNS 검출률을 보고하였는데 이는 MSSA의 검출률(16.9%) 보다도 높은 비율이며, 이 중 MRCNS의 비율은 41.0%였다.1)
이비인후과 영역, 특히 만성 중이염 환자에서 이처럼 CNS의 감염이 증가하는 이유는 이경을 비롯한 의료 기구들 및 의료인을 통해, 노출된 중이 점막으로 CNS의 기회감염이 증가하고 있는 것으로 생각할 수 있다. Powell 등은 이비인후과 외래 환자들에 사용하는 기구들에 대한 살균 및 세척을 시행한 후에 배양검사를 시행한 결과 17.4%의 기구에서 균이 배양되었으며 그 중 대부분을 CNS가 차지하였다고 보고하였고,10) Kitao 등은 40명의 간호실습 학생들을 대상으로 손에서 배양검사를 실시한 결과 실습 전에는 CNS가 검출되지 않았지만 실습 후에는 13명(32.5%)에서 CNS가 검출되었다고 보고하였다.4) 또한 MRCNS는 의료인들에게서 23.5%에서 32.5%까지 발견되지만, MRSA는 의료인들에서 거의 발견되지 않았다는 보고도 있어 MRCNS가 MRSA에 비해 의료 환경에서 쉽게 노출될 수 있음을 알 수 있다.11)
면역학적으로 이상이 없는 경우 대부분의 CNS 감염은 침습적인 의료기기를 사용하고 있는 환경에서 흔한 병원감염의 일종으로만 여겨져 왔지만, 최근 들어 국내 만성 중이염 환자에서 이루의 원인균으로서 약 15%를 차지하고, 이 중 40
~60%가 methicillin에 대해 내성을 갖고 있는 것으로 보고되고 있는 사실을 볼 때, MRSA에 비해 상대적으로 간과되어온 MRCNS의 위험성 및 예후에 대한 주목이 필요한 시점이라 할 수 있을 것이다. 본 연구에서 CNS의 검출률 19.6%와 MRCNS의 비율 62.8%는 기존의 연구들에 비해 조금씩 높은 비율을 보이지만 이는 일차 병원을 거쳐오는 경우의 비율 및 지역적인 특성에 따라 조금씩 차이를 보일 수 있을 것으로 사료된다.
Methicillin에 대한 포도상구균의 내성은 β-lactam 항생제의 작용을 방해하는 penicillin binding protein 2a(PB-P2a)을 형성하게 하는 mecA 유전자에 기인하며, 이 유전자는 Staphylococcal cassette chromosome(SCCmec)라는 유전체에 의해서 전달되는 것으로 알려져 있다.12) MRSA에서와 마찬가지로 MRCNS에서도 mecA와 PBP2a의 존재가 확인됨으로써 같은 기전에 의해 내성을 획득하는 것으로 볼 수 있으며,4) 최근에는 CNS가 MRSA에 항생제 내성을 전파하는 기능을 한다는 보고도 있다.13) MRSA에서와 마찬가지로 MRCNS로 인한 이루의 치료에 있어서 명확한 치료지침은 아직 정해져 있지 않다. 많은 경우의 MRSA에서 trimethoprim/sulfamethoxazole에 대해 87.7
~93.5%의 감수성을 보이는 것으로 알려져 있고,1,2,6,7) 이 약제의 경구투여가 MRSA로 인한 이루의 치료에 좋은 효과를 보이는 것으로 보고되고 있지만, MRCNS에서는 MRSA에 비해서 trimethoprim/sulfamethoxazole에 대해 상대적으로 낮은 감수성을 보일뿐 아니라 비록 내성을 보이는 경우라 하더라도 본 연구에서처럼 최초에 사용했던 β-lactam 항생제에 의해 이루가 조절되는 경우가 많이 있기 때문에(Table 1), 배양검사에서 MRCNS가 검출되었다 하더라도 vancomycin과 같은 glycopeptide항생제를 바로 사용하는 것은 좀 더 신중한 접근이 필요할 것으로 생각된다. 아직 국내에는 보고된 바가 없지만 해외에서는 vancomycin에 내성을 가진 MRCNS 감염에 의한 심각한 사례들이 보고되고 있고,14) 일반적으로 국내보다 더 높은 methicillin 내성의 비율(70.0~80.4%)을 보이는 것으로 알려져 있다.15) 한편 경구 항생제를 이용한 치료가 실패한 경우에 있어서 vancomycin의 국소 점적은 이미 임상적으로 많이 시도되어지고 있으며, 국내에서도 77%의 환자(7/9)에서 효과를 보았음을 보고하고 있다.16) 또한 약물의 국소투여를 위해서 vancomycin을 상온 또는 4에서 15일 이상 보관하여도 역가에는 변화가 없고 국소투여로 인한 이독성 증상은 관찰되지 않는 것으로 알려져 있다.
본 연구의 결과를 볼 때 만성 중이염 환자에서의 MRCNS 감염은 MRSA 감염과 차이가 없는 장기간의 치료를 요하는 심각한 감염으로 간주하여야 하며, MRSA와는 다른 감수성 형태를 보이는 경우가 많기 때문에, 치료 약제의 선택시 신중을 기하여야 한다. 배양검사에서 MRCNS가 동정되었을 경우 환자에게 예후와 치료방법을 적극적으로 설명하여 꾸준한 치료가 이루어질 수 있도록 해야 하며, 이 균주로 인한 기회감염의 전파가 이루어지지 않도록 진료환경의 정비가 필요할 것으로 보인다.

결     론

만성 중이염 환자의 이루에서 동정되는 병원성 세균으로서 CNS는 methicillin 내성의 비율이 매우 높으며, 치료 시작 후 이루의 지속기간 역시 MRSA와 유사한 장기간의 치료를 필요로 하고 재발률도 높으므로 이루의 치료시 이를 항상 염두에 두어야 할 것으로 사료된다.


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