Stem Cell Research for Inner Ear Disease

Park, Kyoung Ho; Yeo, Sang Won

Original Article

Anatomy and physiology

Korean Journal of Audiology 2006;10(1):32-39.

Stem Cell Research for Inner Ear Disease

Kyoung Ho Park, Sang Won Yeo

Department of Otolaryngology-HNS, Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea

난치성 내이 질환에 대한 줄기세포 연구

박경호^, 여상원

가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실

Abstract

Treatment of hearing loss continues to pose major challenge to the otolaryngologist, as more than 30% of adults beyond 65 years of age have a debilitating hearing disorder. Most inner ear disorders involve irreversible loss of hair cells and their associated neurons. Recent advances in cell biology and genetics have raised hopes for the regeneration or protection of these cells. The recent isolation of adult stem cells from the human and guinea pig spiral ganglion and mouse utricle offers a viable options for the treatment of hearing loss. And finding the embryonic stem cells that are capable of differentiating into inner ear hair cells further expands the possibility of developing restorative therapy in inner ear disorders. This review introduce recent stem cell research and achievement focusing on the inner ear.

Keywords: Inner ear disease;Stem cell research.

교신저자：여상원, 137-701 서울 서초구 반포동 505번지
교신저자：전화) (02) 590-4933, 전송) (02) 595-1354, E-mail：swyeo@catholic.ac.kr

서 론

전농(deaf)에 가까운 난청은 전 세계적으로 가장 흔한 장애이며, 65세 이후의 노인의 30% 정도는 이러한 난청으로 일상생활에서 많은 어려움을 겪고 있다. 이러한 난청이 발생하게 되면 deafferentiation에 따른 말초감각신경세포가 소실되고 이와 더불어 청각신경세포와 와우신경절의 세포들도 시간 경과에 따라 소실되는 과정을 보인다. 이러한 감각 신경성 난청으로 소리를 듣지 못하는 환자에게 최근의 기술적 발전으로 보청기나 인공와우이식(cochlear implant) 수술을 통해 환자들로 하여금 소리를 들을 수 있도록 도와주고 있으나, 특히 인공와우이식 대상자 중에서도 와우신경절(spiral ganglion)의 와우 신경원세포(cochlear neuron)의 발달이 저하되어 있거나 퇴화되어 있는 경우 인공와우이식술을 시행하여도 청력 회복의 한계를 보인다. 따라서 이러한 한계를 극복하기 위해 줄기세포를 이용한 세포 치료 개념이 도입되었으며 이비인후과 영역의 다른 난치성 질환에 대한 새로운 치료 분야로 대두되었다.
   최근까지의 많은 연구를 통하여 배아줄기세포를 이용하여 내이의 유모세포로의 분화를 이루어내고 기능적으로도 회복을 이루어 낼 수 있음을 알 수 있었다. 그리고 사람과 실험동물의 내이 내에서도 성체줄기세포를 분리하여 이들 기관 내에도 줄기세포가 존재함을 확인할 수 있었다. 이는 이러한 기관 특이적인 성체줄기세포를 이용한 세포 치료의 가능성을 보여주는 것이다. 이와 함께 골수와 인체의 다른 부위에 존재하는 줄기세포를 이용한 연구가 이루어지고 있으며, 신경성장인자와 유전자 치료를 통한 내이질환의 치료 연구가 이루어지고 있으며 일부에서는 좋은 연구 결과를 내고 있다.¹⁾²⁾³⁾⁴⁾
본 논문에서는 내이 질환 특히 난청과 관련된 내이 감각신경세포와 신경원세포의 재생에 관한 줄기세포 연구를 소개하고자 하며, 이와 함께 성체신경줄기세포와 관련하여 내이 내에 존재하는 줄기세포와 이를 이용한 연구에 대해 소개하고자 한다.

본     론

배아줄기세포를 이용한 연구

배아 줄기세포를 이용하여 내이 질환에 대한 줄기세포 치료 연구를 할 수 있다. 배아줄기세포를 얻을 수 있는 방법 중의 하나는 착상 전 단계의 배아를 이용하여 배아줄기세포를 얻는 것이다. 흔히‘냉동배아’라고도 하며 생명 윤리 기본 법안에서 유일하게 허용된 방법이다. 인공수정 중에 얻어진 냉동배아를 해동한 후 착상 전 단계까지 배양하고, 이후 내부세포덩어리 부분만을 분리하여 배아줄기세포를 얻는 방법이다. 또한 유산을 시행하는 과정에서 나오는 태아를 이용하여 얻는 방법이 있다. 이 경우 태아는 8~12주 정도이며, 이 시기에 생식기를 담당하는 원시생식세포를 분리하고 특수한 배양과정을 거치면서 배아줄기세포를 만들어 연구와 치료에 이용하는 것이다. 그리고 또 하나의 방법으로 환자의 귀나 피부의 체세포 핵을 분리하고, 이를 핵을 제거한 난자에 이식하는 체세포 복제의 과정을 거쳐 배아줄기세포를 얻을 수 있다(체세포핵치환술, somatic cell nuclear transfer；SCNT). 이러한 체세포 핵치환술을 이용하면 유전자형이 일치된 전분화능 줄기세포를 분리, 배양이 가능하다.
최근 Li 등⁵⁾은 쥐의 배아줄기세포로부터 inner ear progenitor cell로 분화시키는데 성공하였다. 이들 progenitor cell 들은 발생 과정 중에 나타나는 hair cell specific marker gene을 가지고 있었다. 실험적으로 분화를 시킨 후 배아줄기세포로부터의 progeny cell 들은 hair cell 표현형을 나타내었는데 이들은 특징적인 표지자인 transcription factor Math 1(murine atonal homologue 1)과 hair cell의 발생과 성숙, 유지에 필요한 Brn3.1이 발현되었다. 그리고 이들의 전사에 중요한 조절자(regulator) 들은 hair cell의 구조와 관계된 단백질인 myosin VIIA, parvalbumin 3, espin 등의 up-regulation을 일으켰다. 따라서 이러한 결과들은 배아줄기세포를 이용하여 hair cell의 재생을 시도할 수 있다는 것을 보여주었다.
Ito 등⁶⁾은 배아의 뇌 조직(해마, hippocampus)으로부터 신경줄기세포를 분리, 배양하여 이들을 실험적으로 내이 질환 동물 모델에 주입하여 조직의 재생과 기능적 회복을 확인하였다. 이들 신경줄기세포는 이식 후 생착된 경우 와우의 여러 곳에서 발견되었고, 일부는 auditory epithelia 내에도 생착되었으며 앞서 전술한 바와 같이 hair cell에 특이적인 표지자를 나타내었다. 이는 배아로부터 얻은 신경줄기세포가 생체 내에서 hair cell로 교차분화(trans-differentiation) 할 수 있음을 나타내는데 큰 의미가 있다고 할 수 있다. 그러나 hair cell에 특이 표지자를 가진 세포는 기능적 회복을 기대하기에는 너무 적었으며 기능적 회복을 위한 시냅스 연결 형성에 대한 연구도 더 필요한 상태이다.
   노화에 따른 난청의 원인으로서 와우신경절(spiral ganglion) 내의 신경원세포(cochlear neuron)의 점진적 소실이 중요한 요인이며 인공와우수술 시에도 신경원세포의 생존이 수술의 성공에 있어 중요한 요소가 된다. 따라서 hair cell 재생과 함께 와우신경절 신경원세포의 재생과 보호가 세포 치료에 있어 중요한 치료 목표가 될 수 있다. 이들 배아줄기세포로부터 얻은 신경줄기세포를 이용한 이식 실험에서 modiolus에 생착된 이들 세포들은 신경원세포와 신경교세포(Schwann cell)로 분화됨이 증명되었고 신경성장인자의 발현이 증가되었다. 이들 신경줄기세포의 이식에 의한 와우의 기능적 회복은 신경원세포의 증가에 의한 것에 기인할 수도 있으나 신경교세포에 의한 신경성장인자(neurotrophic factor) 분비와 관련이 있을 수 있다. 실제로 신경원세포의 생존과 성장에 있어 신경교세포의 존재가 필수적이며 이들로부터 분비되는 신경성장인자가 신경 자체의 활성화와 기능적 유지에 필수적이다. 또한 신경성장인자를 round window에 국소 투여한 실험에서도 와우신경절의 신경원세포의 보호와 기능적 향상을 이룰 수 있었다. 따라서 신경줄기세포의 이식과 내이 내에서의 이들의 분화는 내이의 지속적인 신경성장인자의 국소적 공급원으로서도 이용될 수 있으며 이를 통해 내이의 기능적 회복을 도모할 수 있을 것이다.⁷⁾

성체줄기세포를 이용한 연구

배아줄기세포 이외에 성체줄기세포를 이용하여 치료 목적으로 사용될 수 있으며 이에 대해서도 동물 실험이 많이 이루어져 있다. 이미 성체줄기세포를 이용한 치료는 혈액 질환 및 많은 질환들에서 실제적으로 이식치료가 이루어지고 있으며 좋은 성과를 보이고 있으나, 이비인후과 영역에서는 아직은 초기 연구 단계라 할 수 있다.
최근의 성체줄기세포에 대한 많은 연구를 통해서 제대 혈액 내 줄기세포와 골수 내 줄기세포 외에도 신체의 각 기관에서도 각종 세포로 분화되는 줄기세포 능력을 가지는 세포가 존재함이 알려졌다. 따라서 이러한 줄기세포는 뇌, 피부, 유방, 간, 눈, 위장관 등 자체적인 재생능력이 있는 장기 조직에는 줄기세포 능력을 가지는 세포가 존재하고 있으리라 생각되고 있다. 또한 이러한 성체줄기세포 특히 골수나 탯줄에 존재하는 조혈모세포나 체지방 세포가 신경이나 근육과 같은 세포로도 분화할 수 있어 이들을 내이질환 치료에서도 이용할 수 있음을 보여 주었다. 한편 최근의 연구에서 전정기관과 청각기관 내에서도 성체줄기세포가 발견되었으며 내이의 자체적인 신경 재생 가능성과 이들 성체줄기세포를 이용한 연구가 활발히 이루어지고 있다.

제대 혈액 내 줄기세포
제대 혈액 내에 조혈모세포 이외에 다른 종류의 줄기세포가 존재함이 알려졌는데 배아줄기세포와는 달리 윤리적 문제점과 면역학적 문제가 적고 냉동 보관이 가능하여 국내에서도 제대 혈액 줄기 세포 은행이 설립되어 일부에서 임상적 치료를 가능케 하고 있다. 그러나 신경세포로의 분화가 아주 적고 비록 면역학적 거부 반응은 적다고 하나 아직 극복되어야 할 문제가 많다. 실제로 이비인후과 영역에서는 많은 연구는 이루어지고 있지 않고 있는 실정이지만 치료적 관점에서는 일부 가능성을 가지고 있다고 할 수 있다.

골수 간엽 줄기 세포(Bone marrow mesenchymal stem cell)
골수 내에는 잘 알려진 조혈모세포 이외에 중배엽의 골, 연골, 근육들을 형성하는 간엽줄기세포가 있다는 것이 알려졌다. 최근의 연구결과에서는 이러한 간엽 줄기세포가 중배엽 세포뿐 만 아니라 외배엽인 신경세포로도 분화할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 1999년 Kopen 등⁸⁾은 쥐의 간엽줄기세포를 뇌실 내 주입하여 in vivo 에서 신경세포로 분화하는 것을 발견하였고, 2000년 Woodbury 등⁹⁾은 인간의 간엽 줄기 세포를 in vitro 에서 신경세포로 분화하는데 성공하였다. 이러한 연구는 배아줄기세포가 갖고 있는 다양한 교차분화(transdifferentiation)의 특성을 성체의 간엽줄기세포에서도 존재한다는 사실을 확인시켜주는 것으로 난치성 신경질환에 간엽줄기세포를 이용할 수 있는 근거를 제공하였다. 또한 간엽줄기세포는 획득이 용이하며 자가줄기세포 이식이 가능하므로 면역거부 등의 문제를 극복할 수 있는 장점이 있어 임상적 치료 응용의 관심이 고조되고 있다.¹⁰⁾
   내이 질환과 관련하여서는 최근의 골수 간엽줄기세포를 이용한 연구에서 와우 내 이식된 줄기세포들은 와우의 여러 부위 즉 scala tympani, scala vestibuli, spiral ligament, stria vascularis, modiolus, spiral ganglion, 와우신경 등에 생착되었으며 일부 생존된 세포들은 신경원세포와 신경교세포 특이 표지자가 발현됨을 확인하여 이들이 기관 특이적인 신경 세포로의 분화가 될 수 있음을 알 수 있었다. 따라서 이들 자가 간엽줄기세포의 생존과 이동 그리고 분화는 각종 내이 질환에서 치료적 목적으로 사용 가능성을 보여주었다.¹¹⁾

내이 내 줄기세포

Stem cells from adult utricular sensory epithelium
포유류에서 후천적으로 얻어진 난청의 영구성은 와우에서 일어난 감각세포의 비가역적 소실에 의한다. 반면 손상된 전정 기관에서는 일부지만 새로운 hair cell의 재생이 일어난다고 알려졌다.¹²⁾¹³⁾ Li 등¹⁴⁾은 utricular sensory epithelium에서 줄기세포와 같은 특징을 가지는 세포가 존재함을 증명하였다. 이들 줄기세포들은 다른 줄기세포와 같이 자가 재생(self-renewal) 이 가능하였고, 또한 특정 세포로의 분화 능력을 가진 구(sphere)를 형성하였다. 이들 sphere로부터 분화되어 발생되는 신경세포들은 발달 단계 과정의 내이에 특이적인 Pax-2, bone morphogenic protein(BMP-4)와 BMP-7 이 발현되었고, 발현된 이들 전사 인자들은 분화된 세포들에서 hair cell의 표지자인 myosin VIIA와 Brn3.1의 발현을 증가시켰다. 또한 여기서 분리 배양된 내이 줄기 세포(sphere forming cell)는 pluripotent 하여서 in vitro와 in vivo 실험에서 외배엽인 내이 특이적인 신경원세포와 신경교세포 뿐만이 아니라 심장, 간, 신장 등의 내배엽 및 근육과 같은 중배엽 기원의 세포로도 분화가 가능하였다. 이는 adult mouse utricle의 sensory epithelium 내에 줄기세포가 존재함을 의미하고, 이들은 줄기세포로서의 특징을 가지고 있으며 기관 특이적인 세포로 분화됨을 확인하여, 내이 질환의 치료 있어서 이를 이용할 수 있는 가능성을 보여주었다.

Stem cells from the organ of Corti
2002년 Malgrange 등¹⁵⁾은 갓 태어난 rat(P0)의 organ of Corti를 분리하고, 여기서 세포들을 배양하여 줄기세포의 표지자 중의 하나인 nestin에 양성 반응을 보이는 otosphere를 발견하였다. 배양된 nestin 양성인 세포들은 myosin VIIA 양성인 hair cell과 p27(KIP1) 양성인 supporting cell로 빠르게 분화되는 것을 관찰하였다. Myosin VIIA 양성인 hair cell은 줄기세포와 이로부터 분화되는 세포를 확인할 수 있도록 줄기세포 배양과정 중 주입한 bromodeoxyuridine(BrdU)을 포함하고 있어, 이 세포들이 줄기세포의 유사분열 과정을 거쳐서 hair cell로 형성됨을 확인하였다. 전자현미경적 검사 상 hair cell은 otosphere로부터 분화되었고, cuticular plate와 stereocilia를 가지고 있었다. 이 연구는 손상 받은 postnatal organ of Corti에 줄기세포가 존재하는 것을 확인한 것이며, 이로부터 hair cell과 supporting cell의 재생이 이루어지는 것을 보여주어 와우의 재생 능력 가능성을 보여주었다. 그러나 다른 성체 포유류를 이용한 실험에서는 발견이 되고 있지 않고 있어 보다 많은 연구가 필요하리라 생각된다.

Stem cells from the human & guinea pig spiral ganglion
2005년 Helge Rask-Andersen와 Park 등은 기니아 피그와 인간의 spiral ganglion을 이용한 배양 실험에서 내이 특이적인 신경원세포와 신경교세포로 분화될 수 있는 신경줄기세포를 분리 배양하는데 성공하였다(Fig. 1). 이들은 소뇌교각종양(petroclival meningioma)과 같은 종양의 수술에서 와우를 제거하는 과정 중 와우를 따로 얻고 여기서 와우신경절 만을 현미경 하에서 분리하여 각각의 세포를 분리하는 과정을 거쳐 배양하였다(Fig. 2). 배양 과정에서 얻어진 신경줄기세포는 신경구(neurosphere)의 형태를 가지고 있었으며 줄기세포의 표지자인 nestin과 BrdU에 양성 반응을 보였고, 내이 특이적인 신경원세포(neuron)와 신경교세포(Schwann cell)로 분화되는 것을 형광면역화학조직검사 등을 통해 확인하였다(Fig. 3). 이들 신경줄기세포는 줄기세포의 특징인 self-renewal 이 가능하였고 배양 조건을 달리한 배지에서 이들 줄기세포의 분화를 유도하여 면역화학염색을 통하여 βIII-tubulin에 양성인 신경원세포와 S-100과 glia-fibrillary-acidic protein(GFAP)에 양성 반응을 보이는 신경교세포로 분화됨을 확인하였다(Fig. 4). 그리고 이들 신경원세포들은 청각 시스템에 특이적인 표지자인 Tyrosine kinase receptor 인 TrkB와 TrkC를 모두 가지고 있어 와우신경절의 신경줄기세포는 청각계에 특이적인 신경으로 분화가 가능한 성체신경줄기세포 임을 확인하였다.¹⁶⁾ 이와 같은 결과는 사람에서는 처음으로 내이에 성체신경줄기세포의 존재를 확인한 것이다. 그리고 기니아 피그를 이용한 같은 실험에서 사람과 같은 결과를 얻을 수 있었다. 이와 같은 성체 내에 존재하는 줄기세포에 대해 여러 가지 가설들이 제시되고 있는데 이들 줄기세포들은 각 기관에 일부 남아있거나 역분화(de-differentiation) 또는 재프로그래밍(re-programming)에 의해 일정한 배양 조건에서 생길 수 있다고 알려져 있다. 그러나 본 실험에서 나타난 바와 같이 일정한 배양 조건에서 줄기세포 표지자에 양성인 세포들은 시간의 경과에 따라 증식과 분화 과정을 보여주었고, 여기서 분리된 세포들은 시간 경과에 따라 신경원세포와 신경교세포로 분화되는 과정을 거치는 것으로 보아 성숙된 신경원세포나 신경교세포로부터의 역분화 보다는 성체 와우신경절 내에 신경줄기세포가 존재하는 것으로 생각된다.
그리고 본 저자와 Helge Rask-Andersen 등¹⁷⁾은 와우신경절에서 얻은 신경줄기세포를 이용하여 신경분화 배지에서 이들 줄기세포로부터 분화되는 세포들을 time lapse video microscope을 이용하여 이들의 분화와 신경의 발생, 이동, fasciculation, perikaryal congregation과 신경원/신경교세포의 상호 작용을 통해 신경절 형태의 구조의 발생과 신경네트워크의 형성이 이루어짐을 확인하였다. 이 과정에서 신경원세포와 이들 세포의 growth cone의 기능이 중요함을 확인할 수 있었으며 신경접착분자의 발현이 증가되어 있음을 알 수 있었다. 또한 신경접착분자의 신경원세포와 신경교세포에서의 발현을 확인 한 바 이들 접착분자가 신경원세포 간 그리고 신경원/신경교세포 사이의 fasciculation 과 migration, 그리고 수초화(myelination) 과정에서도 중요한 작용을 하리라 생각되었다. 이러한 결과는 실험적으로 줄기세포를 이용하여 고단위의 복잡한 neural circuit의 형성이 가능하다는 것을 의미하며 미래에 인공와우이식을 받을 환자에서 내이의 신경 활성도를 회복시키고자 할 때 유용하게 활용될 수 있으리라 생각된다.

중추 신경계 성체신경줄기세포(Adult neural stem cells from central nervous system)

중추신경계의 성체신경줄기세포는 대표적인 neurogenic region 인 해마(hippocampus)의 치상회(dentate gyrus) 및 뇌실주위의 subventricular zone과 non-neurogenic region 인 후구(olfactory bulb), 망막 및 척수 부위에 존재한다고 알려져 있다. 이러한 중추신경계 내의 신경줄기세포를 이용한 연구가 난치성 내이 질환에 대해서도 이루어지고 있다. 인위적으로 난청을 일으킨 동물모델에서 주입된 성체신경줄기세포는 감각상피층과 와우신경절 등에서 생착되었고, 생착부위에 특이적인 세포로 분화됨을 확인하였다. 이는 손상된 와우와 감각신경성 난청에서 성체신경줄기세포를 이용한 치료 가능성을 보여주는 것이다.¹⁸⁾¹⁹⁾ 그러나 가장 이상적인 성체신경줄기세포 이식은 자가세포 이식이지만 사용 가능한 신경줄기세포를 얻기가 어렵다는 문제가 있으며, 동종세포이식 역시 획득과 면역 거부 반응 등의 문제가 있어 임상적인 적용에는 한계가 있을 것으로 생각된다.

유전자 치료를 통한 내이 신경 세포의 재생

최근 미시간 대학의 연구진들은 'pro-hair cell gene'이라 불리우고, 발생과정에서 hair cell로의 분화에 필요한 Math 1 gene(Atoh 1 gene)을 이용한 유전자 치료를 통해 기니아 피그에서 새로운 auditory hair cell의 재생에 성공하였다. 이는 사람의 난청과 노인성 난청의 치료에 있어 장차 응용이 가능한 매우 중요한 연구 성과라 할 수 있다. 이 실험에서는 non-sensory epithelial cell에 math 1 gene을 과발현 시킴으로써 이들로 하여금 교차분화(trans-differentiation)를 유도하여 새로운 sensory hair cell을 형성하고 일부 hair cell은 auditory neuron으로부터 새로운 neurite growth를 유도하였다.²⁰⁾ 앞으로의 연구는 재생된 hair cell들이 실제로 기능을 하는지와 청신경으로 sound signal을 전달할 수 있는 지에 대한 과제를 해결해야 할 것이다.

결     론

최근 내이 내 성체줄기세포 발견과 배아줄기세포로부터의 hair cell 분화와 와우신경절 신경세포의 재생은 손상된 청력을 회복시키고자 하는 목표에 새로운 치료 가능성을 보여준 것은 매우 고무적인 일이다. 그러나 줄기세포만을 이용한 치료는 아직까지 사람에게 적용하기에는 해결해야 할 많은 장애물이 남아 있다. 또한 기능적인 면에서도 회복을 확인할 수 있도록 노력을 해야 하며, 세포 치료와 관련된 종양 발생 가능성과 세포 사멸에 대한 문제를 해결해야한다.
따라서 난치성 내이질환, 특히 난청에 대한 치료에 있어서는 줄기세포치료, 유전자 치료, 신경성장인자를 포함한 약물 치료 그리고 인공와우이식과 같은 수술 등을 혼합한 치료가 이루어져야 할 것으로 생각되며, 이러한 치료는 각 환자의 상황에 맞는 맞춤식 치료로서 이루어 져야 할 것이다.

REFERENCES

Li H, Corrales CE, Edge A, Heller S. Stem cells as therapy for hearing loss. Trends in Molecular Medicine 2004;10:309-15.
Watters K, Corrales CE. Feasibility of Treating Hearing Disorders with Stem Cells: Update. Ear, Nose & Throat Journal 2004;83(10):686-8.
Nakagawa T, Ito J. Application of Cell Therapy to Inner Ear Diseases. Acta Otolaryngol 2004;551:6-9.
Murugasu E. Recent Advances in the Treatment of Sensorineural Deafness. Ann Aca Med 2005;34(4):313-21.
Li H, Robin G, Liu H, Heller S. Generation of hair cells by stepwise differentiation of embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:13495-500.
Ito J, Murata M, Kawaguchi S. Regeneration and recovery of the hearing function of the central auditory pathway by transplants of embryonic brain tissue in adult rats. Exp Neurol 2001;98:30-5.
Iguchi F, Nakagawa T, Tateya I, Kim TS, Endo T, Taniguchi Z, et al. Trophic support of mouse inner ear by neural stem cell transplantation. Neuroreport 2003;14:77-80.
Kopen GC, Prockop DJ, Phinney DG. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brain. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(19):10711-6.
Woodbury D, Schwarz EJ, Prockop DJ, Black IB. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J Neurosci Res 2000;61(4):364-70.
Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz Re, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR, et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 2002;418:41-9.
Naito Y, Nakamura T, Nakagawa T, Iguchi F, Endo T, Fujino K, et al. Transplantation of bone marrow stromal cells into the cochlea of chichillas. Neuroreport 2004;15:1-4.
Forge A, Li L, Corwin JT, Nevil G. Ultrastructural evidence for hiar cell regeneration in the mammalian inner ear. Science 1993;259:1616-19.
Warchol ME, Lambert PR, Goldstein BJ, Forge A, Corwin JT. Regenerative proliferation in inner ear sensory epithelia from adult guinea pigs and humans. Science 1993;259:1619-22.
Li H, Liu H, Heller S. Pluripotent stem cells from the adult mouse inner ear. Nature Med 2003;9(10):1293-9.
Malgrange B, Belachew S, Thiry M, Nguyen L, Rogister B, Alvarez ML, et al. Proliferative generation of mammalian auditory hair cells in culture. Mech Dev 2002;112(1-2):79-88.
Rask-Andersen H, Bostrom M, Gerdin B, Kinnefors A, Nyberg G, Engstrand T, et al. Regeneration of human auditory nerve. In vitro/in vivo demonstration of neural progenitor cells in adult human and guinea pig spiral ganglion. Hearing Res 2005;203:180-91.
Bostrom M, Anderson M, Park KH, Linholm D, Gerdin B, Rask-Anderssen H. Neural Network Formation in Vitro. A study of neuron migration and Schwann cell interaction using time lapse video microscopy. Eur J Neurosci, 2006 (in press).
Ito J, Kojima K, Kawaguchi S. Survival of neural stem cells in the cochlea. Acta Otolaryngol 2001;121:140-2.
Hu Z, Wei D, Johanson CB, Holmstrom N, Duan M, Frisen J, et al. Survival and Neural Differentiation of Adult Neural Stem Cells Transplanted into the Mature Inner Ear. Exp Cell Res 2005;302:40-7.
Izumikawa M, Minoda R, Kawamoto K, Abrashkin K, Swiderski DL, Dolan DF, et al. Auditory hair cell replacement and hearing improvement by Atoh 1 gene therapy in deaf mammals. Nature Med 2005;11(3):271-6.