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Review
Electrophysiology
Korean Journal of Audiology 2001;5(1):27-35.
Auditory Middle Latency Response
Lee-Suk Kim, Sung-Hyun Boo
Department of Otolaryngology-Head & Neck Surgery, College of Medicine, Dong-A University, Pusan, Korea
청성중간반응
김리석, 부성현
동아대학교 의과대학 이비인후과학교실

교신저자：김리석, 603-102 부산광역시 서구 동대신동 3가 1
            전화) (051) 240-5428, 전송) (051) 253-0712, E-mail) klsolkor@chollian.net

서     론


청성중간반응(auditory middle latency response, MLR)은 음자극 후 8~10 msec부터 50~80 msec 사이에 두정부에서 기록되는 청각유발반응으로 뇌간유발반응과 slow vertex response의 중간 잠복시간대에 나타난다 하여 붙여진 이름이다. 1958년 Geisler 등1)이 click 음 자극후 약 30 msec의 잠복시간을 가지는 vertex positive peak를 기록하여 처음으로 청성중간반응을 보고하였고 그 발생부위는 일차청각피질일 것이라고 하였으나, 1963년 Bickford 등2)과 1964년 Cody 등3)은 12.5 msec의 잠복시간대에서 기록되었던 전위가 curare 처치로 소멸되는 것을 관찰하고 청성중간반응은 근원성이라고 주장하였다. 이로 인하여 청성중간반응은 임상신경생리학에서 한동안 주목을 받지 못하다가 1977년 Harker 등4)이 succinylcholine을 주사하여 근육을 이완시킨 후에도 청성중간반응은 변하지 않아 신경원성이라는 것을 증명한 이후 다시 활발히 연구되기 시작하였다. 실제 음자극후 12~16 msec 근처에서 진폭이 매우 큰 peak가 가끔 나타나는 수가 있는데 이는 후이개근에 의한 근원성반응으로 기록시 제외시켜야 한다.

 기록방법
청성중간반응은 유발반응 청력검사기를 이용하여 기록하며 전극의 위치는 활성전극은 두피상의 두정부(central zero, Cz) 또는 전두부(frontal pole zero, Fpz)에, 기준전극은 동측 이개 또는 유양돌기에 두며, 접지전극은 반대측 이개, 유양돌기 또는 전두부에 부착한다.
자극음의 종류로는 click, tone pip, tone burst, filtered click 등이 있으며 이 중 처음에는 click 음이 사용되었는데, click 음은 tone pip이나 tone burst와 달리 주파수 특이성은 없지만 생성시간과 지속시간이 짧고 청신경 뉴런들을 동시에 효과적으로 흥분시킬 수 있어 임상적으로 널리 사용되었다. 1971년 이후 사용되기 시작한 tone pip이나 tone burst 등은 주파수 특이성을 가지고 있어 주파수에 따른 반응기록이 가능하여 저주파수에서도 효과적으로 이용될 수 있는 장점을 지니고 있다.5)6)
자극빈도는 대개 1~16/sec로 하며 자극강도는 60~80 dB SL로 한다. 양측 귀를 동시에 음자극 하면 일측 귀를 자극했을 때보다 진폭이 약 30~50% 증가한다.7)8)
청성중간반응의 주요 주파수 성분은 30~50 Hz9)로 필터 설정은 이 범위의 주파수가 포함되게 한다. 필터는 연구자에 따라 다양하나 일반적으로 고역통과필터(high-pass filter)는 20~30 Hz, 저역통과필터(low-pass filter)는 100~250 Hz로 하고 있다.5) 기록시간은 50~100 msec로 하며 평균가산은 대개 400~500회 또는 1000회로 한다.10) 뇌간유발반응과 청성중간반응은 같은 장비로 동시에 기록 가능하므로 1983년 Ozdamar와 Kraus11)는 3~2000 Hz의 wide band pass filter를 이용하여 뇌간유발반응과 청성중간반응을 동시에 기록하기도 하였다.
본 교실에서 측정하는 방법을 간단히 소개하면 전극은 은도금된 뇌파기록용 전극(silver-coated EEG cup electrode)을 사용하며 활성전극을 전두부에, 기준전극을 동측 이개, 접지전극을 반대측 이개에 부착한다. 전극과 피부 사이의 저항은 1.5 kΩ 이내로 하며 자극음은 click 혹은 tone pip을 사용하며 자극빈도는 4.1/sec로 한다. 필터는 10~250 Hz로 하며, 1000회 평균 가산하여 음자극후 100 msec 동안 기록한다.

 정상 파형과 발생기원
청성중간반응의 정상 파형은 여러개의 정점들로 구성되어 있는데 이들의 명칭은 대개 Picton 등12)의 방법을 따르며 각각 No, Po, Na, Pa, Nb, Pb(P1)로 명명한다(Fig. 1). 이 중 약 30 msec의 잠복기를 가지는 Pa가 가장 뚜렷하고 일관되게 나타나는 파이다. 뇌간유발반응의 V파와 Pa의 파간 잠복기는 약 25 msec이며 Pb는 Pa보다 약 25 msec 후에 나타난다.13)
Table 1은 여러 보고자들에서의 필터 및 각 파의 평균 잠복시간을 비교한 것이다. 대부분 300 Hz이하의 필터를 사용하였으며 각 파의 평균 잠복시간은 Po가 11~16 msec, Na는 16~22 msec, Pa는 25~34 msec, Nb는 36~49 msec, Pb는 57~69 msec로 각 파의 잠복시간이 비교적 일정한 것을 알 수 있다. 하지만 보고자마다 평균잠복시간이 조금씩 차이를 보이는 것은 필터가 가장 큰 요인으로 여겨지며 그 외 자극음의 종류와 강도 등에 의한 영향도 있을 것으로 생각된다. Table 2는 각 파의 평균진폭을 비교한 것으로 보고자들에 따라 진폭이 일정하지 않고 차이가 나는 것을 볼 수 있는데 이는 진폭이 필터의 조건 및 자극강도에 영향을 받기 때문으로 보인다.
각 파의 출현율에 대해 Özdamar와 Kraus11)는 Na와 Pa는 어느 자극강도에서나 가장 잘 기록되나 No, Po, Pb는 자극강도에 관계없이 50%이하에서 출현된다고 하였다. Scherg와 Volk20)는 click 음 자극시 Na와 Pa는 항상 나타났고 Po는 60%이하에서 나타났다고 하였다. McGee 등23)은 모든 파형에서 Pa는 쉽게 관찰되지만 Pb는 28%에서 나타난다고 하였으며, Kim 등22)은 Na, Pa의 출현율은 97%이었으며 Pb는 53%라고 보고하였다. 
Özdamar와 Kraus11)는 청성중간반응의 파형이 개인적인 차이에 따라 여러 가지로 다르게 나타나는데, 이를 Pa-Nb-Pb의 전형적인 형, Pb가 사라져 Pa만 남는 형과 Nb가 소실되어 Pa가 넓게 나타나 보이는 형의 3가지 형으로 분류하였고, 이 중 Pa-Nb-Pb 형이 가장 많다고 하였다. Kim과 Noh10)의 고양이 실험에서도 3가지 형을 보고하였으며 Kim 등22)이 성인을 대상으로 연구한 실험에서도 같은 결과를 보고하였다(Fig. 2).
청성중간반응의 발생기원에 대해서는 중뇌에서부터 대뇌에 이르는 여러부위가 언급되고 있으며 각 파마다 기원이 다르고 이에 대해 많은 논란이 있다.
사람에서 정상인과 일차청각피질을 포함하는 대뇌피질병변 증례 연구에서 여러 발생기원이 언급되었다. Picton 등12)은 청성중간반응의 발생에 시상과 전두엽, 두정엽, 측두엽의 연합피질부가 관여한다고 하였고, Erwin과 Buchwald24)는 Pa가 일차청각피질에서 생기고 Pb는 중뇌의 망상활성계에서 발생한다고 가정하였으며 수면상태에 영향을 받는다고 하였다. Woods 등25)은 양측 측두엽 손상환자 연구에서 비정상적인 청성중간반응은 대뇌피질하병변 또는 시상-대뇌피질 청각경로 손상을 동반한 대뇌피질병변과 관련이 있다고 하였다. Fischer 등26)은 일측 하구와 내측슬상절 병변 환자 보고에서 Na의 기원에 하구와 내측슬상절이 영향을 미칠 것이라고 하였다. Hashimoto 등27)은 MRI와 magnetic recording을 통한 연구에서 Pa와 Nb가 일차청각피질에서 기원한다고 하였다.
동물 실험은 주로 고양이, guinea pig, 원숭이 등이 이용되었으며 그 연구결과는 청성중간반응의 발생기원이 여러부위로부터 다양한 상호작용에 의한다는 것을 뒷받침한다.
Kaga 등28)은 chloralose urethane 마취하에서 고양이에서 일차청각피질의 절제로 Pa의 진폭이 상당히 감소함을 보고 청성중간반응은 주로 일차청각피질에서 발생한다고 하였으나, 이는 chloralose urethane이 감각피질의 기능을 항진시키는 약리학적 작용 때문으로 생각된다.29) Buchwald 등30)은 각성상태의 고양이에서 wave 7이 일차청각피질에서 발생한다고 보고하였다. 하지만 Kim 등29)은 각성 상태의 고양이에서 양측 일차 청각 피질의 순차적 절제로 Na 진폭이 유의하게 감소하는 것을 보고하고 일차청각피질이 Na의 발생에 주요한 역할을 한다고 하였다. 또한 Yamada 등31)은 양측 일차청각피질 절제후 Na의 진폭이 감소하였고 장기간 추적관찰시 Na의 진폭이 더 감소하는 경우는 내측슬상절의 retrograde degeneration이 동반됨을 보고하였다.
McGee 등23)은 일련의 guinea pig 연구를 통하여 청성중간반응이 시상-대뇌피질 청각경로, 망상활성계 및 하구 등의 상호작용으로 발생한다고 하였다.

 기록에 영향을 주는 인자들
청성중간반응의 기록에 영향을 줄 수 있는 요인들로는 자극음의 강도 및 종류, 자극빈도, filter의 종류, 나이, 수면, 약물, 체온, 손잡이 등이 있다.

 자극강도 및 종류 
자극강도를 중등도까지 증가시킬때 청성중간반응의 진폭은 커지고 잠복시간은 다소 짧아지는 경향을 보인다.32) Özdamar와 Kraus11)는 자극강도가 50~60 dB HL까지 Pa의 진폭이 커지며 잠복시간은 자극강도에 상관없이 다양하게 변화를 보인다고 하였다.
Click 음으로 자극했을 때 tone pip이나 tone burst로 자극했을 때보다 Po, Na, Pa의 잠복시간이 짧으며 Po-Na, Na-Pa의 진폭이 커진다.33)34)

 자극빈도
Geisler 등1)은 자극빈도가 증가할수록 진폭은 감소한다고 하였고 Thornton 등35)은 자극빈도가 증가할수록 Pa와 Nb의 진폭이 작아졌으며 Na, Pa, Nb의 잠복시간이 짧아졌다고 보고하였다. Picton 등12)은 자극빈도를 느리게 할수록 Pa의 진폭은 증가한다고 하였으며 Mcfarland 등36)은 1~16/sec의 자극빈도에서 진폭은 큰 영향을 받지 않는다고 하였다.
Galambos 등37)은 저주파수에서 자극빈도를 40/sec로 하였을 때 25 msec를 주기로 뇌간유발반응의 V파와 청성중간반응의 Pa, Pb, Pc가 중첩되어 큰 진폭으로 나타나는 40 Hz 반응을 발견하였으며 이는 마취에 의해 영향을 받을 수 있다고 하였다.

 필  터
청성중간반응의 기록시 필터의 사용은 주요 주파수 성분인 30~50 Hz를 포함하고, 주로 잡음의 원인이 되는 저주파수의 뇌파 활동에 의한 영향을 감소시키는데 목적이 있다.9)38) 소아에서는 뇌파와 청성중간반응의 주파수 범위가 성인에서보다 겹치는 경우가 많아 뇌파가 청성중간반응의 출현을 방해할 수 있다.39) 고역통과필터가 청성중간반응의 기록에 보다 많은 영향을 미치는데 Kraus 등40)은 소아에서 고역통과필터를 각각 3 Hz와 15 Hz로 하였을 때, 15 Hz에서 Pa와 Na의 출현율이 더 높았다고 보고하였다. 또한 Suzuki 등38)은 20 Hz 이하의 저주파수의 뇌파활동을 filtering함으로써 소아에서 청성중간반응을 안정되게 기록할 수 있었다고 하였다.

 근원성 반응
음자극 후 약 12~16 msec에 근원성 반응이 나타날 수 있으며 이는 주로 후이개근의 영향에 의한다(Fig. 3).11-13) 그 외 안면과 두피 그리고 경부 근육 등에 의해서도 근원성 반응이 나타날 수 있는데 이는 자극음의 강도가 매우 크거나 기준 전극을 유양돌기에 부착했을 경우 잘 나타나며 이로 인해 청성중간반응의 작은 파형들을 변화시킬 수 있으므로 판독시 유의해야 한다. 근원성 반응을 줄이기 위해서는 전극을 유양돌기에서 멀리 이개나 경부에 부착하고 환자에게 경부 근육을 이완시키기 위하여 긴장을 풀게 한다.13)

 나  이
유소아와 성인의 청성중간반응의 차이는 성인에서는 거의 100% 가깝게 안정되게 청성중간반응이 기록되는데 비해 신생아에서 약 10세까지는 가끔 반응이 기록되지 않는 경우가 있다.40) 또한 수면상태나 마취상태에서 검사를 해야 하는 경우가 많고 필터 조건에 따라 영향을 많이 받으므로 판독시 유의하여야 한다.
Na와 Pa의 출현율은 나이가 증가함에 따라 증가하며 보통 15세에서 20세가 되면 출현율이 100%에 가까워지게 된다.40) 이와 같이 나이가 들수록 청성중간반응이 더욱 안정되게 기록되는 것은 시상-대뇌피질 경로의 수초화의 증가, 청각피질에서의 시냅스 밀도의 증가, 그리고 시냅스 효율의 증가 때문으로 여겨진다.41)
뇌간유발반응이나 후기유발반응의 경우 노인에서 파형의 잠복시간이 길어지고 진폭이 낮아지는 것과는 달리 청성중간반응은 노인에서 젊은 사람에 비해 Pa의 잠복시간이 길어지고 진폭이 증가되는 차이점을 보인다.42)

 수  면
성인에서 얕은 수면시에는 청성중간반응에 별 영향이 없이 잠복시간이 일정하게 기록되며 깊은 수면시 약간의 진폭과 잠복시간의 변화가 관찰되지만 대체적으로 소아에서처럼 수면이 청성중간반응 기록에 큰 영향을 미치지 않는다고 알려져 있다.43)
유소아에서 청성중간반응이 불안정하게 기록되는 이유로 성인에서는 시상-대뇌피질 청각경로 및 망상 활성계가 완전히 성숙되어 수면에 큰 영향을 받지 않지만 소아에서는 이러한 경로들이 사춘기가 되어서야 완전히 발달하게 되므로 그 전까지는 수면의 영향을 받게 된다. 출생후 사춘기까지 수면중 기록되는 파형의 출현율은 일정하게 증가한다.44)
소아에서 청성중간반응의 Pa는 깨어있는 상태, REM 수면, 비 REM 수면의 1단계에서 일정하게 안정되게 나타나지만 4단계 수면에서는 잘 나타나지 않으며 2, 3단계에서는 다양하게 나타난다.45) 그리고 이러한 출현율은 나이가 증가할수록 안정되게 높게 나타난다. 따라서 수면상태를 EEG를 이용하여 감시하면서 안정된 청성중간반응을 얻을 수 있다면 유소아에서도 임상적으로 유용하게 이용될 수 있을 것이다.46)

 약  물
청성중간반응은 chloral hydrate나 diazepam 등의 진정제에 별 영향을 받지 않으며 pancuronium과 같은 근이완제, N2O, fentanyl 등에 거의 영향을 받지 않는다.11) 그러나 barbiturate와 halothane, enflurane등의 할로겐 마취제와 휘발성 마취제는 Pa 진폭의 상당한 감소를 가져 올 수 있으며 용량이 증가하면 반응 기록에 많은 영향을 미칠 수 있다.19)47)

 기  타
1983년 Kileny19)는 체온이 떨어짐에 따라 Pa의 잠복시간은 점점 지연되고 23°C이하에서는 반응이 사라진다고 보고하였다. 이는 활동전위 발생의 지연과 신경전달 속도의 감소 그리고 시냅스를 통한 신경전달물질의 유리장애 등에 의한 현상이라 생각된다. 
Hood 등48)은 Pb의 잠복시간이 왼손잡이에서 약 4 msec정도 더 길며 이는 왼손잡이에서 corpus callosum이 더 크며 이를 통과하는 시간 때문이라고 보고하였고, Stewart 등49)은 왼손잡이에서 오른손잡이보다 Pa는 1 msec, Pb는 3.6 msec가 길어진다고 보고하였다. 

 임상 적용
청성중간반응은 첫째, 뇌간유발반응과 마찬가지로 청력역치 평가에 이용될 수 있으며 특히 저주파수 청력역치 측정에 효과적으로 이용될 수 있는 장점이 있다. 그리고 뇌간유발반응이 나타나지 않는 경우에도 청성중간반응은 나타날 수 있어 청력역치나 고위청각전달로를 평가하는데 유용하다. 둘째, 뇌간상부의 고위청각중추나 대뇌피질부의 병변 등을 진단하고 국재화(localization)하는데 도움을 줄 수 있다. 셋째, 인공와우이식의 수술전후 평가에 전기자극 청성중간반응(electrical MLR, EMLR)을 이용할 수 있다. 그 외 개심수술 등 저체온을 필요로 하는 수술시 체온 하강에 따른 청성중간반응의 변화를 관찰하여 술 중 감시 장치로도 이용할 수 있다.19)

 청력역치 측정 및 청각전달로 평가
뇌간유발반응이 유소아나 협조가 힘든 환자에서 순음청력검사등을 할 수 없는 경우 객관적인 청력검사법으로 가장 흔히 사용되고 있다. 그러나 뇌간유발반응은 신경 동기화에 많이 의존되므로 짧은 생성시간을 가진 click 음에 유발이 잘 되는 특징을 가지고 있으며 느린 생성시간을 가지는 500~1000 Hz의 저주파수 자극에서는 파의 진폭이 작거나 잘 나타나지 않는다.6)46) 청성중간반응은 뇌간유발반응에 비해 신경 동기화의 영향을 덜 받으므로50) 저주파수 자극에 유의한 진폭의 감소 없이 기록이 가능한 장점이 있다. 하지만 청성중간반응은 뇌간유발반응에 비해 마취, 수면, 나이 등에 영향을 받으므로 임상적으로 청력역치 평가에 널리 쓰이지는 않는다. 
1984년 Kavanagh 등51)은 500 Hz tone pip을 이용하여 정상인에서의 뇌간유발반응과 청성중간반응을 비교 측정하였는데 뇌간유발반응의 V파 역치가 26 dB인데 비해 청성중간반응의 Pa 역치는 10~11 dB를 보여 청성중간반응이 뇌간유발반응보다 저주파수 청력역치 측정에 효과적으로 이용될 수 있다고 하였다.
청성중간반응은 click 음 뿐만 아니라 주파수 특이성을 가진 자극음에 의해 유발이 잘 되어 500~1000 Hz의 저주파수 청력검사가 가능하므로 유소아에서 뇌간유발반응검사를 보완하여 객관적인 청력검사법으로 이용될 수 있으며 보청기 장착에도 도움을 줄 수 있다.6)
한편 청신경이나 뇌간에 병변이 있어 뇌간유발반응이 나타나지 않는 경우에도 언어인지와 관련된 뇌간상부의 고위 청각전달로를 반영하는 청성중간반응은 나타날 수도 있다.6) 순음청력검사상 고주파수대에서 중등도 이상의 난청을 보이는 경우 신경동기화를 위한 정상 신경섬유의 수가 감소하여 뇌간유발반응이 나타나지 않거나 비정상적으로 나타날 수 있지만, 청성중간반응은 그 영향을 덜 받아 반응이 나타날 수 있으므로 청력역치 측정및 청각전달로 평가에 유용하게 이용될 수 있다.46)

 신경학적 진단
청성중간반응은 뇌간유발반응보다 고위 청각중추에서 발생하므로 고위 청각전달로의 병변이나 대뇌피질 등 중추신경계의 이상여부 진단에 이용될 수 있다.
청신경종양의 경우 전기생리학적 진단방법으로 뇌간유발반응이 널리 이용되고 있는데, 청성중간반응도 위음성도는 높지만 비정상적인 파형을 보이며 종양의 크기가 클수록 잠복시간이 길어진다고 하였다.52)
청각피질을 포함한 일측 측두엽 병변시 병변측의 Pa의 진폭이 감소하거나 사라질 수 있으며53)54) 정상적으로 뇌간유발반응이 나타나는 다발성 경화증의 약 12%에서 청성중간반응이 비정상적으로 나타날 수 있다.55)
Pb는 망상활성계의 활동을 반영하는 것으로 생각되며 비정상적인 Pb 소견은 Alzheimer 병, 자폐증, 정신분열증, 말더듬 등에서 발견되고 있다.56)57)

 인공와우이식에서의 이용
전기자극 뇌간유발반응(electrical ABR, EABR)이 인공와우이식의 술전 및 술후 평가에 유용하게 이용되고 있으나 이는 짧은 잠복시간을 가지고 있어 stimulus artifact에 변형되기 쉬운 단점이 있다.58) 그러나 EMLR은 전기자극후 Pa까지의 잠복시간이 길어 EABR에 비해 전기자극에 의한 직접적인 영향을 배제할 수 있으며 청각경로에서도 고위의 대뇌피질까지 더 의미있는 부분의 활성도를 반영하는 장점을 가지고 있다.47)59)
EMLR은 임상적으로 고도이상의 감각신경성 난청환자에서 고위청각전달로의 평가, 인공와우이식수술 대상귀의 결정, 술후 결과 예측, 술중 술후 인공와우이식기 검사, 전극 출력의 평가 및 술후 행동역치 측정 등에 보조적으로 사용될 수 있다.60)61)
최근 연구에 의하면 EMLR이 EABR보다 신경반응성(neural responsiveness) 평가에 더 도움이 될 것이라고 하였으며,62) 또한 EMLR 역치가 행동역치와 좋은 상관관계를 나타낸다고 하였다.63)

 결     론
청성중간반응은 임상적으로 저주파수에서의 청력역치 측정 및 고위 청각기능 평가에 유용하며 뇌간 이후 중추신경계의 이상을 진단하는데 도움을 줄 수 있다. 
그러나 청성중간반응은 수면, 약물, 각성상태 등에 영향을 받으므로 이 점을 유의하여야 한다. EMLR은 EABR에 비해 stimulus artifact에 영향을 받지 않으며 보다 고위 청각전달로를 반영하는 장점이 있어 인공와우이식수술에서 유용할 것으로 기대되며 앞으로도 많은 연구가 계속되리라 생각된다.


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Auditory Neuropathy2008 ;12(1)

Hearing Assessment with Auditory Brainstem Response2001 ;5(1)

Electrical Auditory Brainstem Response2000 ;4(2)

Auditory Brainstem Responses with Hearing Aids1999 ;3(2)

Normative Data of Auditory Middle Latency Responses in Adults1997 ;1(1)

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