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auditory and vestibular disorders
Korean Journal of Audiology 2001;5(1):68-71.
A Case of Sensorineural Hearing Loss due to Chloroquine Therapy for the Patient of Malaria
Cheol-Ha Go, Sang-Jun Ahn, Tae-Woon Kim, Cheol-Min Yang
Department of Otolaryngology, Dong Kang Hospital, Ulsan, Korea
클로로퀸으로 치료한 말라리아 환자에서 발생한 감각신경성 난청 1예
고철하, 안상준, 김태운, 양철민
동강병원 이비인후과
Abstract

The chloroquine, a synthetic quinolone derivative, is used in low dosages in malarial prophylaxis and in the treatment of malaria. It is also used extensively in the treatment of active rheumatoid arthritis and in some collagen diseases such as discoid and systemic lupus erythematosus. Chloroquine is related chemically to quinine and, hense, has been suspected of being an ototoxic drug. The characteristics of the ototoxity caused by the chloroquine begins early at high frequency by the reversible, symmetrical, bilateral Sensorineural Hearing Loss. Stopping chloroquine at first sign ultra-high frequency audiometry and Auditory Brainstem Response sign of ototoxicity and promptly instituting therapy are essential for possible early recovery of a potentially permanent cochlerovestibular insult. The occurrence of permanent sensorineural hearing loss for the Chloroquine has rarely been reported in the literature yet. So, we present this case with a review of literature.

Keywords: Malaria;Chloroquine;Sensorineural hearing loss.

교신저자:양철민, 681-320 울산광역시 중구 태화동 123-3
            전화) (052) 241-1320, 전송) (052) 241-1407, E-mail) kyangent@unitel.co.kr

서     론


1993년 이후 우리 나라 경기 북부 및 강원도 지역에서 말라리아 환자가 매년 증가 추세에 있어 클로로퀸(Chlorquine)의 사용량이 늘어나고 있는 상황이다. 퀴이노론의 추출 합성물질인 클로로퀸은 말라리아 치료와 예방을 위해 소 용량으로 사용되고 있으며 활동성 류마티스성 관절염 및 교원성 질환의 치료 등에 광범위하게 사용되고 있다. 클로로퀸의 부작용으로는 청력감소, 이명, 현훈, 오심, 구토, 피부발진, 모발탈색, 시력감소가 발생하는 것으로 알려져 있는데, 시력감소에 대한 추적 관찰은 시행되고 있으나 청력감소나 이독성(ototoxicity)에 대한 추적관찰은 매우 드물게 보고되고 있다. 말라리아 치료제로 사용되는 클로로퀸에 의한 청력감소는 가역적인 것으로 알려져 있으나 치료 후 편측의 농(deaf)이 발생하여 회복되지 않은 환자는 매우 드문 예로 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. 

증     례

경기 북부지방에서 평소 건강하게 지내던 20세 남자 환자가 발열, 오한 및 두통으로 인근 병원을 방문하여 시행한 일반혈액검사상 특이소견 보이지 않았으나 말초혈액 도말검사상 Plasmodium vivax가 검출되어 말라리아 진단 하에 하이드록시 클로로퀸(Hydroxy chlorquine) 하루복용(처음 800 mg, 6시간 후 400 mg, 18시간 후 400 mg, 24시간 후 400 mg)후 프리마퀸(Primaquine, 15 mg/day)으로 바꿔서 2주일간 항말라리아 용법에 따라 치료를 시작하였다. 항말라리아 약제 사용 3일 후 시행한 말초혈액 도말검사상 말라리아는 검출되지 않았다. 약물치료 4일 후 좌이의 청력감소를 호소하여 시행한 순음청력검사상 우이의 기도 역치 10 dB, 좌이의 기도 역치 75 dB로 좌이 고도난청 소견을 보여 프레드니솔론(Prednisolone) 60 mg/day로 14일간 감량 분복 치료했다. 항말라리아 약제 투약 한달 후에도 청력이 호전되지 않아 본원으로 전원되어 다시 시행한 순음청력검사상(Welch Allyn, GSI 61) 기도청력이 우이는 26 dB이고 좌이는 농의 상태였고, 특히 1000 Hz 이상에서는 120 dB에서도 측정되지 않았다(Fig. 1). 이성뇌간유발반응 청력검사상(ICS medical, CHARTR EP, V 1.44) 좌이는 90 dB에서도 wave V가 관찰되지 않았으며(Fig. 2), 뇌자기공명영상에서는 특이소견이 보이지 않았다. 항말라리아 약제인 클로로퀸 사용 후 9개월이 지난 현재 환자의 청력은 호전되지 않은 상태이다. 

고     찰

말라리아는 제 2 종 법정 전염병으로 6.25 전쟁 후 증가하는 양상을 보였으나 항말라리아 약제인 Chloroquine의 보급으로 점차 감소하여 1984년 이 후에는 환자 발생의 보고가 거의 없었으나, 1993년부터 휴전선 주변을 중심으로 다시 증가하여 1999년에는 약 4,000명의 환자가 발생하기에 이르렀다.1) 사람을 숙주로 하는 말라리아 원충은 사일열, 열대열, 난형, 삼일열원충등 4종이 있으며 이 중 현재 우리 나라에 유행하고 있는 것은 50~60년대에 유행하였던 것과 같은 삼일열원충(Plasmodium vivax)이다. 삼일열말라리아의 생활사 중 인체내 생활사는 모기가 흡혈할 때 사람의 혈액으로 들어온 포자소체(sporozoite)가 간세포로 들어가 둥글게 변형된다. 일부의 포자체는 감염 후 6~8일에 8,000~20,000개의 분열소체(merozoite)를 지닌 조직 분열체(tissue schizont)로 발육 증식한다. 이때 간세포가 파괴되고 분열소체가 혈액 중으로 유리된다(전적혈구 생활사). 분열소체가 적혈구에 침입하고 영양형(trophozoite), 분열체(schizont)로 발육 증식하면 한 개의 분열체 안에 12~18개의 분열소체가 만들어진다. 적혈구를 터뜨리고 나온 분열소체는 새로운 적혈구를 침입하게 된다. 분열 증식, 적혈구의 파괴, 새로운 침범이 48시간 주기로 반복된다. 혈액에 원충이 처음 나타난 후 3일내에 생식모세포(gametocyte)가 관찰되기 시작한다(적혈구 생활사). 삼일열원충의 가장 큰 생물학적 특성으로는 수면소체(hypnozoite)의 존재이다. 혈액 중에서 원충이 완전히 사라졌음에도 불구하고 감염 후 재발(relapse)하는 원인은 수면소체에 있다. 재발의 양상은 충주(strain)에 따라서 처음 발병 후 8~10주에 생기는 단기형 재발과 30~40주에 생기는 장기형 재발이 있다.2) 그러나 우리 나라 삼일열원충의 재발 원인은 명확하지 않다. 현재 우리 나라에서 쓰이고 있는 클로로퀸(chloroquine)을 비롯한 대부분의 항말라리아 약제는 수면소체를 사멸시키지 못한다. 그렇기 때문에 수면소체에 작용하는 근치적 치료제인 프리마퀸(primaquine)을 쓰지 않는다면 재발을 방지할 수 없다.3) 말라리아의 대표적 치료 및 예방약제인 클로로퀸(Chloroquine)은 4-aminoquinolone 합성물로 경구 투여 시 75~90%가 흡수되며 2~3시간 후 최고농도에 이르고 이중 50~70%가 혈장 단백과 결합한다. 합병증이 없는 말라리아 치료는 경구 투여가 가능한 경우 전통적인 3일 치료로 클로로퀸(Chloroquine) 10 mg/kg을 경구 투여한 후 24시간에 10 mg/kg, 36시간에 5 mg/kg을 투여한다.3) 그 외 다른 투여방법으로는 10 mg/kg/day 2일간 투여하고 5 mg/kg을 한번 투여하기도 한다. 경구 투여가 불가능한 경우 등장용액에 25 mg base/kg로 희석하여 30시간 이상 연속 정맥 주사한다.2) 말라리아 환자에서 클로로퀸은 감량 투여하는데 이는 정상인과 비교하여 약동학상 반감기는 길고 혈장 제거율은 낮기 때문이다.4)5) 삼일열 말라리아는 클로로퀸을 3일간 총 2500 mg 투여한 후 재발 방지 목적으로 수면소체에 유효한 약제인 프리마퀸을 매일 15 mg의 용량으로 14일간 경구 투여하는 것이 일반적이다.3) 치료를 위한 적정 혈중농도는 10 mg/L이나, 임상적으로는 특히 말라리아 환자에서 혈장농도 5 mg/L이상의 고농도를 장기간 사용 시 고음역의 난청, 이명, 어지러움, 오심, 구토, 복통, 시력상실 등의 부작용이 발생되는 것으로 알려져 있다.6) 클로로퀸에 의한 이독성(ototoxicity)은 매우 드물게 보고되고 있으며, 난청의 특징은 양측성, 대칭성, 감각신경성 난청으로 고 음역에서 먼저 시작되고 특히 4000 Hz 이상에서 두드러지게 나타나고 대개의 경우 약물 투여 후 1주 내에 회복되는 것으로 알려져 있다. 클로로퀸에 의한 이독성에 영향을 미치는 인자로는 질병의 심한 정도, 나이, 치료전의 청력상태 및 이독성의 약물과 함께 투여할 경우 등이 있다.7) 클로로퀸에 의한 내이의 이독성에 대한 기전은 정확히 밝혀지지는 않았으나 와우각의 기저부 즉, 고주파영역에 손상을 주는 것으로 알려져 있다. Matz와 Naunton은 임신 기간 중 클로로퀸으로 치료했던 임산부로부터 태어난 난청어린이의 와우각의 대부분에서 내유모세포와 외유모세포들이 소실되어 있었고 지지세포와 신경절세포가 많이 감소되어 있었다고 보고했다.8) 또한, Hadi9)등은 클로로퀸에 의한 이독성의 기전을 와우동맥의 수축에 의한 외유모세포와 혈관 선조에 혈액공급이 억제된다는 것과 혈관 벽의 과민반응에 의해 코르티 기관에 혈액공급이 감소되거나 외유모세포에 약물이 직접 작용하여 감각기관에 손상을 초래한다고 하였다. 이런 기전에 근거하여 Mukherjee & Mukherjee10)는 이성뇌간유발반응 청력검사상 조기에 이독성의 증후가 나타나면 항말라리아 약제 투여를 중단하고 프레드니솔론(Prednisolone)과 혈관확장제의 사용으로 영구적인 난청을 막을 수 있다고 주장했다. 이독성의 검사는 순음청력검사, 이성뇌간유발반응 청력검사 등이 사용되는데 클로로퀸에 의한 손상은 고주파 영역에서 더 민감하기 때문에 보통 청력계기(Conventional audiogram)보다는 초고주파 청력계기(Ultra high frequency audiogram)가 조기발견에 더욱 유용하다.7) Bernard11)는 클로로퀸에 의한 난청 환자의 이성뇌간유발반응 청력검사 결과 Wave III & V가 초기에 지연되어 나타나서 Wave I-III와 I-V 간격이 증가하는 것을 발견하고 이성뇌간유발반응 청력검사가 이독성으로 인한 와우 손상의 조기 발견에 더 민감하다고 하였다. 

결     론

말라리아 치료 및 예방 약제인 클로로퀸에 의한 이독성은 일반적으로 가역성, 양측성, 대칭성, 감각신경성 난청을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있고, 장기간 또는 고용량 투여로 영구적인 난청이 유발될 수 있다. 따라서 항말라리아 약제의 투여시 적절한 혈중농도(특히, 최저유효농도) 유지 여부를 치료기간 동안 규칙적으로 검사하는 것이 필요하며, 난청의 조기 발견을 위해 이성뇌간유발반응 청력검사 및 초고주파 청력계기(Ultra high frequency audiogram)에 의한 추적 관찰로 와우기관의 손상을 조기에 발견하는 것이 중요하며, 이때 손상이 의심되는 경우에는 항말라리아 약제의 투여를 중단하고 프레드니솔론(Prednisolone)과 혈관확장제 등을 조기에 사용하여 영구적인 난청을 예방하여야 하겠다. 


REFERENCES

  1. Chai JY. Re-emerging Plasmodium vivax malaria in the Republic of Korea. Korean J Parasitol 1999;37:129-43. 

  2. Herbert MG, David AW. Bruce-Chwatt's essential Malariology. 3rd ed. Arnold, 1993;12-195. 

  3. White NJ. The treatment of Malaria. N Engl J Med 1996;335(11):800-806. 

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  8. Matz GJ, Naunton RF. Ototoxicity of chloroquine. Arch Otolaryngol 1968;88:370-2. 

  9. Hadi U, Nuwayhid N, Hasbini AS. Chloroquine ototoxicity: An idiosyncratic phenomenon. Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114(3):491-3.

  10. Mukherjee DK. Chloroquine ototoxicity-a reversible phenomenon? J Laryngol Otol 1979;93:809-15. 

  11. Bernard P. Alterations of auditory evoked potentials during the course of Chloroquine treatment. Acta Otolaryngol 1985;99:387-92.



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